Получите консультацию
по телефону

Клиническое исследование

Копирайт © Журнал хирургии костей и суставов

Сравнение однократного внутрисуставного введения нового препарата с поперечными связями гиалуронана названием FLEXOTRON CROSS и препарата Синвиск-Уан при остеоартрозе коленного сустава

Рандомизированное, контролируемое, двойное слепое исследование эффективности и безопасности Shu-Fen Sun, MD, Chien-Wei Hsu, MD, Huey-Shyan Lin, PhD, I-Hsiu Liou, MD, Yin-Han Chen, MD, and Chia-Ling Hung, MD Исследование проводилось в многопрофильной больнице для ветеранов Гаосюн, г. Гаосюн, Тайвань
Журнал хирургии костей и суставов ⋅JBJS.ORGТом 99-A⋅ Номер 6 ⋅ 15 марта 2017 года
Однократное внутрисуставное введение препарата FLEXOTRON CROSS или препарата Синвиск-Ван при остеоартрозе коленного сустава
Актуальность: вискосапплементарная терапия широко используется для лечения остеоартрита коленного сустава. Поскольку мы не смогли найти удовлетворяющие всем положенным требованиям исследования, сравнивающие схемы однократного введения гиалуронана при остеоартрите коленного сустава, мы провели исследование и сравнили эффективность и безопасность однократного внутрисуставного введения нового препарата гиалуронана с поперечными связями FLEXOTRON CROSS с однократным введением препарата Синвиск Уан у пациентов с остеоартритом коленного сустава.
Методы: в проспективном рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании с 6-месячным периодом наблюдения участвовало 132 пациента с остеоартритом коленного сустава (2или 3 степени по шкале Келлгрена-Лоуренса). Пациенты были рандомизированы в группы – первая группа получала терапию внутрисуставно 3 мл препарата FLEXOTRON CROSS (20 мг/мл) (n=66), а вторая группа получала 6 мл препарата Синвиск Уан (8 мг/мл) (n=66). Первичным показателем являлось изменение оценки боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (от 0 до 100 мм) через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем. Вторичные маркеры эффективности терапии включали индекс выраженности остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC, шкала Ликерта), индекс Лекена, тест со вставанием со стула и ходьбой c отсчетом времени (TUG), тест устойчивости на одной ноге (SLS), использование НПВП и шкала удовлетворенности пациентов.
Результаты: в общей сложности 121 пациент был включен в анализ в соответствии с назначенным лечением через 6 месяцев. В обеих группах наблюдалось значимое улучшение показателей по ВАШ,WOMAC и индексу Лекена при каждом визите (р<0,001). У пациентов, получавших препарат FLEXOTRON CROSS, наблюдалось значимо более выраженное уменьшение оценки боли по ВАШ через 1, 3 и 6 месяцев по сравнению с пациентами, получавшими препарат Синвиск Уан (значения скорректированного среднего различия:–12,0, –8,5 и –6,6; p = 0,001, 0,033 и 0,045 соответственно).
Значимых различий между группами относительно каких-либо вторичных маркеров не отмечалось, за исключением оценок скованности по индексу WOMAC через 6 месяцев, которые свидетельствовали в пользу лечения препаратом FLEXOTRON CROSS (p = 0,043). Время теста TUG не показало значимых различий ни в одной из групп во время исследования (p> 0,05), но время в тесте SLS значимо улучшилось как в группе, получавшей препарат FLEXOTRON CROSS, так и в группе, получавшей препарат Синвиск Уан (p = 0,004 и p = 0,022 соответственно). Значимых различий между группами в отношении удовлетворенности пациентов или потребности в НПВП выявлено не было. После введения препаратов серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.
Выводы: однократное введение препарата FLEXOTRON CROSS или препарата Синвиск Уан является безопасным и эффективным в течение 6 месяцев у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Препарат FLEXOTRON CROSS превосходит препарат Синвиск Уан в отношении уменьшения оценки боли по ВАШ через 1,3 и 6 месяцев и показателя скованности по индексу WOMAC через 6 месяцев при сопоставимой безопасности.
Уровень доказательности: терапевтический уровень I. Полное описание уровней доказательности см. в инструкциях для авторов.
Экспертное рецензирование: данная статья была рецензирована главным редактором и одним заместителем редактора и подверглась слепому рецензированию двумя или более сторонними экспертами. Она также была рецензирована экспертом по методологии и статистике. Заместитель редактора рецензировал каждую редакцию статьи, и перед публикацией она прошла окончательную проверку у главного редактора. Окончательные правки и пояснения были внесены во время одного или нескольких обменов между автором (авторами) и выпускающими редакторами. Вискосапплементарная терапия с использованием гиалуронана является общепризнанным методом лечения остеоартрита коленного сустава. Целью вискосапплементарной терапии является уменьшение боли и улучшение вязкоэластичных свойств синовиальной жидкости1,2. Гиалуронан может оказывать биологическое действие, включая противовоспалительный, антиноцицептивный и анаболический эффекты3-6. Кроме того, известно, что он стимулируетсинтез эндогенного гиалуронана посредством связывания с рецептором CD444. Были опубликованы противоречивые выводы относительно эффективности гиалуронана при остеоартрозе коленного сустава7-11. В большинстве исследований были выявлены небольшие или выраженные эффекты, тогда как в меньшем числе исследований не было выявлено преимуществ в сравнении с плацебо. Несмотря на противоречивые данные, введения гиалуронана рекомендуются профессиональными руководствами для пациентов, у которых немедикаментозные методы лечения и применение простых анальгетиков неэффективно12.Существует несколько составов препаратов гиалуронана, которые отличаются происхождением, концентрацией и схемами дозирования. Большинство начальных препаратов гиалуронана были получены из ткани гребня петуха и предполагали 3, 4 или 5 внутрисуставных введений. Впоследствии были разработаны новые препараты гиалуронана, обеспечивающие более продолжительное действие и требующие меньшего количества введений. Например, препарат FLEXOTRON CROSS (компания «СайВижн Биотек») и препарат Синвиск Уан (гилан G-F 20;компания «Санофи-Авентис») состоят из гиалуронана с поперечными связями в химической структуре, что приводит к увеличению вязкоэластичности и требует только 1 введения. Схема однократного введения является привлекательной, поскольку она может уменьшить затраты времени пациента и дискомфорт, связанный с процессом введения, и иметь потенциальные преимущества по безопасности13. Препарат Синвиск Уан состоит из 6 мл 0,8% гиалуронана птичьего происхождения (8мг/мл), прошедшего модификацию с использованием формальдегида и процесса образования поперечных дивинилсульфоновых связей. В отличие от этого, препарат FLEXOTRON CROSS, производится путем микробной ферментации. Препарат FLEXOTRON CROSS синтезируется посредством нового процесса образования поперечных связей с использованием 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE) для создания свойств, предупреждающих деградацию гиалуронана в суставе. Запатентованная технологическая платформа для создания поперечных (cross-link) связей, позволяет создать вязкий гель с повышенной плотностью гиалуронана (2% гиалуронана, 20 мг/мл). Мы не нашли каких-либо хорошо контролируемых высококачественных исследований, сравнивающих схемы однократного введения гиалуронана при остеоартрозе коленного сустава. Целью данного исследования являлось сравнение эффективности и безопасности однократного внутрисуставного введения нового препарата гиалуронана с поперечными связями FLEXOTRON CROSS, и однократного введения препарата СинвискУан у пациентов с остеоартритом коленного сустава.

Материалы и методы
Дизайн исследования и участники (таблица I)
Данное исследование представляло собой проспективное, рандомизированное, контролируемое, двойное слепое (заслепленное для пациента и наблюдателя) исследование с6-месячным периодом наблюдения, которое проводилось с сентября 2014 года по август 2015года. Участников набирали с помощью рекламных объявлений, размещенных в отделении медицинской реабилитации высокоспециализированного медицинского центра при университете. Критерии включения и исключения представлены в таблице II. Все участники дали письменное информированное согласие до начала участия в исследовании. Исследование было одобрено экспертным советом организации по исследованиям с участием людей и зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02686047). Исследование состояло из визита скрининга; исходного визита, во время которого выполнялось внутрисуставное введение; и визитов для последующего наблюдения через 1, 3и 6 месяцев после инъекции. Пациенты, прошедшие скрининг, возвращались для исходного визита (если они были выбраны для исследования) через 1 неделю с целью вымывания нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и анальгетиков. Перед рандомизацией были собраны демографические данные и проведена оценка исходного состояния.Через 1 неделю после введения мы связывались с участниками по телефону для сбора данных по оценке безопасности введения.

Процедуры рандомизации
Включенные в исследование пациенты были рандомизированы (1:1) в 2 группы. Для этого сотрудником, клинически не вовлеченным в исследование, были созданы последовательно пронумерованные непрозрачные запечатанные конверты с указанным распределением в группу. После подписания согласия на участие в исследовании участник выбирал 1 конверт, а затем получал гиалуронан в соответствии с распределением.

Вмешательство
Пациентам из группы FLEXOTRON CROSS было выполнено однократное внутрисуставное введение 3 мл препарата FLEXOTRON CROSS. Пациентам из группы Синвиск Уан было выполнено 1 введение 6 мл препарата Синвиск Уан. Все введения выполнял один и тот же опытный врач с соблюдением асептических мер без ультразвукового контроля или других методов визуализации. Исследователь, который выполнял все оценки, был заслеплен относительно рандомизациии лечения. Пациенты также были заслеплены с использованием экрана, помещенного между ними и их коленом, с целью предотвращения визуальной оценки места введения во время процесса введения. Они также не были проинформированы о том, какой препарат гиалуронана они будут получать в ходе исследования.Во время исследования использование простых анальгетиков, глюкозамина илихондроитина, НПВП или физиотерапии для коленного сустава было запрещено. Ацетаминофен (500 мг; максимальная суточная доза 4 г) был единственным вспомогательным препаратом, разрешенным при боли в колене. Применение ацетаминофена было запрещено в течение 24 часов перед каждым визитом. Использование вспомогательных препаратов в течение периода исследования регистрировалось пациентом в дневнике.Серьезные отклонения от протокола включали хирургическое вмешательство, начало физиотерапии и использование запрещенных препаратов. Пациенты считались неприверженными к лечению, если они пропускали какой-либо визит.

Показатели исходов
Первичным показателем являлось изменение оценки боли от 0 до 100 мм на визуальной аналоговой шкале (ВАШ; 0 = отсутствие боли и 100 = невыносимая боль) от исходного уровня до 6 месяцев14. При постановке отметки на ВАШ пациенту предлагали оценить среднюю степень тяжести боли в коленном суставе при движениях в колене за предыдущую неделю.Вторичные маркеры включали индекс выраженности остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC, шкала Ликерта), индекс Лекена, тест со вставанием со стула и ходьбой c отсчетом времени (TUG), тест устойчивости на одной ноге. (SLS), использование вспомогательных анальгетиков и шкала удовлетворенности пациентов(см. приложение)15-19.

Оценка безопасности
Оценка безопасности выполнялась на основании сообщений пациентов о возникновении нежелательных явлений и по результатам физикального обследования, которое проводилось врачом при каждом контрольном визите. Оценивающий врач должен был решить, было ли каждое нежелательное явление связано с терапией в рамках исследования или нет. Серьезное нежелательное явление определялось как явление со смертельным исходом, опасное для жизни, приводящее к стойкой инвалидизации или требующее госпитализации.

Статистический анализ
С помощью программного обеспечения SPSS Sample Power 3.0 (IBM) и статистической методики, применяющейся в рамках исследования, однофакторного ковариационного анализа независимых выборок (ANCOVA) с использованием исходных данных для результирующей переменной в качестве ко-варианты, было установлено, что необходимый размер выборки составляет 59 участников в каждой группе (p = 0,8, альфа = 0,05; поскольку предварительных данных не было, мы использовали величину среднего коэффициента по Коэну, равную 0,09 для R2 для ко- варианты, и величину среднего отклонения, равную 0,25для ANOVA [дисперсионный анализ]). Исходя из предположения, что 10% пациентов будут исключены из исследования, количество участников было увеличено до 65 человек в группе.Исходы оценивались с помощью анализа всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению. Выборка включала в себя всех пациентов, которым было выполнено введение, и которые прошли как минимум 1 обследование после оценки исходного уровня;для учета отсутствующих данных использовался метод переноса данных последнего наблюдения вперед.Все статистические оценки выполнялись с использованием программного обеспечения SPSS (версия 12.0). Исходные характеристики сравнивали с использованием t-критерия и критерия хи-квадрат. 1-факторный ANCOVA независимых выборок с использованием исходных данных для результирующих переменных в качестве ко-вариант использовался для анализа различий между двумя группами в отношении первичных и вторичных исходов через 1, 3 и 6 месяцев после введения. Анализ Джонсона-Неймана использовался для определения области статистически значимых различий между группами, когда предположение о равных внутригрупповых коэффициентах регрессии ANCOVA было отклонено. Изменения показателей первичного и вторичного исхода среди оценок на исходном уровне, через 1, 3 и 6 месяцев последующего наблюдения оценивали с использованием однофакторного ANOVA с повторными измерениями и ретроспективного анализа Бонферрони. Значения P<0,05 считались статистически значимыми.

Результаты
Характеристики пациентов
В общей сложности 153 участника прошли оценку на пригодность к участию в исследовании,и 132 из них были рандомизированы в группу FLEXOTRON CROSS (n=66) или в группу Синвиск Уан (n=66) (рис. 1). Одиннадцать пациентов не вернулись для последующего наблюдения в течение периода исследования, остальные 121 пациент были доступны для анализа согласно назначенному лечению для последующей оценки через 6 месяцев. Мы смогли связаться со всеми 11 пациентами по телефону в период пропущенных визитов, один из 132 пациентов не сообщил о развитии неблагоприятных явлений. Не отмечалось значимых различий между группами FLEXOTRON CROSS и Синвиск Уан в отношении демографических или исходных данных (p> 0,05) (таблица I). Среди пациентов были преимущественно женщины (74,4%), средний возраст пациентов составлял приблизительно 63 года.

Первичные и вторичные показатели
В обеих группах наблюдалось значимое уменьшение оценки боли по ВАШ, шкале WOMAC (включая баллы по 3 подшкалам) и индекса Лекена среди оценок на исходном уровне, через1, 3 и 6 месяцев (p <0,001) (таблица III). По сравнению с исходными данными средние показатели по ВАШ в группе FLEXOTRON CROSS при контрольном обследовании через 1, 3 и 6 месяцев улучшились на 34,2, 34,6 и 33,3 мм, тогда как в группе Синвиск Уан они улучшились на 19,9, 22,8 и 23,4 мм соответственно (таблица III). Использование ANCOVA с исходными данными в качестве ко-вариант показало, что у пациентов, получающих препарат FLEXOTRON CROSS, наблюдалось значимое улучшение среднего показателя боли по ВАШ по сравнению с пациентами, которые получали препарат Синвиск Уан (значения скорректированного среднего различия между группами: –12,0, –8,5 и –6,6 [р = 0,001, р = 0,033 и р = 0,045] через 1, 3 и 6 месяцев соответственно) (таблица III). Максимальное различие между группами в оценке боли по ВАШ наблюдалось через 1 месяц со значением скорректированного среднего различия между группами, равным –12,0 (р =0,001). Не отмечалось каких-либо значимых различий между группами по оценке индекса Лекена, общей оценке WOMAC или оценке по любой из 3 подшкал WOMAC в любой период последующего наблюдения, кроме оценки скованности, где была выявлена значимая разница в пользу препарата FLEXOTRON CROSS через 6 месяцев (р = 0,043) (таблица III). Внутригрупповое сравнение времени по тесту TUG не показало значимых изменений ни водной из групп в течение периода исследования (р>0,05), но время теста SLS значимо улучшилось в обеих группах (р = 0,004 и р = 0,022) (таблица IV). Поскольку предположение о равных внутригрупповых коэффициентах регрессии ANCOVA было нарушено, были выполнены анализы Джонсона-Неймана, и они выявили область значимых межгрупповых различий во времени тестов TUG и SLS в конкретный период (таблица IV, рис. 2 и 3). Анализ пациентов с исходным временем теста TUG >18,8 секунд показал, что пациенты, получившие препарат FLEXOTRON CROSS, демонстрировали лучшее время TUG через 3 месяца, чем пациенты, получившие препарат Синвиск Уан (таблица IV, рис. 2). Анализ пациентов с исходным временем теста SLS <5,1 секунд выявил, что у пациентов, получавших препарат FLEXOTRON CROSS, наблюдалось лучшее время теста SLS через 1 месяц, чем у пациентов, получавших препарат Синвиск Уан, тогда как анализ, сфокусированный на пациентах с исходным временем SLS >72,6 секунд, выявил,что время теста SLS через 1 месяц было лучше у пациентов, получавших препарат Синвиск Уан, чем у пациентов, получавших препарат FLEXOTRON CROSS. (таблица IV, верхний график на рис. 3). Аналогичные результаты были отмечены при последующем обследовании через 3 месяца (рис. 3, нижний график). На протяжении всего исследования между группами не было выявлено значимых различий относительно потребления ацетаминофена (р>0,05). В группе FLEXOTRON CROSS потребление ацетаминофена уменьшилось со среднего значения (и стандартное отклонение) 15,8±6,2 таблетки еженедельно на исходном уровне до 6,4±2,5, 7,8±2,2 и 9,3±2,4 таблетки еженедельно при последующих оценках через 1, 3 и 6 месяцев по сравнению с уменьшением с 14,9±6,8таблеток в неделю на исходном уровне до 7,9±3,7, 8,2±2,5 и 9,9±2,6 таблеток в неделю при последующих оценках в группе Синвиск Уан. Не наблюдалось каких-либо значимых различий между группами в отношении удовлетворенности пациентов (таблица V). Уровень удовлетворенности был самым высоким через 3 месяца в обеих группах.


У пациентов с исходным временем SLS <5,1 секунды, получавших препарат FLEXOTRON CROSS, наблюдалось значимо большее улучшение времени SLS через 1 месяц, чем у пациентов, получавших препарат Синвиск Уан, тогда как у пациентов с исходным временем SLS>72,6 секунд лечение препаратом Синвиск Уан превосходило лечение препаратом FLEXOTRON CROSS. Относительно времени SLS через 1 месяц у пациентов с исходным временем SLS <12,4 секунд, получавших препарат FLEXOTRON CROSS, наблюдалось значимо большее улучшение времени SLS через 3 месяца, чем у пациентов,получавших препарат Синвиск Уан.

Анализ безопасности
Выборка пациентов для анализа безопасности включала всех 132 пациентов, которым вводили гиалуронан. Частота и типы нежелательных явлений были сопоставимы между двумя группами (таблица VI). Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени, сохранялись от 1 до 3 дней и регрессировали спонтанно или хорошо поддавались лечению простыми анальгетиками. У двенадцати пациентов (9, получавших препарат Синвиск Уан, и 3, получавших препарат FLEXOTRON CROSS возник выпот в суставе в течение 1 недели после введения. В большинстве случаев он разрешился спонтанно, но 2 пациентам из группы Синвиск Уан для облегчения боли требовалась пункция сустава. В ходе исследования аллергических реакций, псевдосепсиса или серьезных нежелательных явлений не наблюдалось. Нежелательные явления не приводили к прекращению исследования ни водной из групп.
Обсуждение

Настоящее исследование демонстрирует, что однократное введение препарата FLEXOTRON CROSS или препарата Синвиск Уан для лечения остеоартроза коленного сустава является безопасным и эффективным в течение 6 месяцев. Улучшение оценки боли по ВАШ после введения препарата FLEXOTRON CROSS было значимо более выраженным, чем после лечения препаратом Синвиск Уан при каждой последующей оценке. Несколько вторичных исходов также показали значимые улучшения в течение 6 месяцев в обеих группах.

Петрелла с соавт. недавно сравнили безопасность и эффективность однократного введения 2 новых препаратов гиалуронана и препарата Синвиск Уан и пришли к выводу, что обе схемы с однократным введением 6 мл гиалуронана хорошо переносились и уменьшали боль, связанную с остеоартрозом коленного сустава, в течение 26 недель20.

Ханасук с соавт. провели рандомизированное исследование, в котором сравнивались однократные введения 6 мл гилана G-F 20 и препарата Гиалган («Фидия») для лечения остеоартроза коленного сустава, и сообщили, что эти препараты обеспечивали сходное улучшение результатов через 26 недель, без нежелательных явлений, связанных с введенным объемом21.

В нашем исследовании уменьшение средней оценки боли по шкале ВАШ от исходного уровня до 6 месяцев после введения составляло 33,3 мм (56,2%) в группе FLEXOTRON CROSS и на 23,4 мм (42,0%) в группе Синвиск Уан. Эта степень уменьшения боли, по-видимому, является клинически значимой, поскольку уменьшение интенсивности хронической боли, по меньшей мере, на 30% соответствует, клинически значимому различию по лечению хронической боли22.

Предыдущий мета-анализ показал уменьшение боли на 40-50% при использовании гиалуронана по сравнению с плацебо11.

Мы также продемонстрировали значимое преимущество препарата FLEXOTRON CROSS над препаратом Синвиск Уан с точки зрения уменьшения болевого синдрома по ВАШ в течение 6 месяцев. Кроме того, принятое пороговое значение для минимального клинически значимого улучшения оценки по шкале WOMAC по сравнению с исходным уровнем у пациентов с остеоартритом (от 12% до 18% 23) было превышено в нашем исследовании, а именно оценка боли по шкале WOMAC улучшилась через 6 месяцев по сравнению с исходным уровнем на 42,4% в группе FLEXOTRON CROSS (р <0,001) и на 35,7% в группе Синвиск Уан (р <0,001).

Полученные данные согласуются с недавним отчетом Шевалье с соавт., в котором описывалось улучшение оценки боли по шкале WOMAC на 31,3% от исходного уровня до 26 недель после введения 6 мл гилана G-F 2013.

Лекен в свое время установил, что улучшение оценки от 30% до 40% во время наблюдения это порог, определяющий эффективную форму лечения24.

В нашем исследовании улучшение среднего показателя индекса Лекена (3,8 балла; 34,2%) от исходного уровня до 6 месяцев находилось в пределах этого диапазона эффективности лечения в группе FLEXOTRON CROSS. Группа Синвиск Уан продемонстрировала улучшение на 2,8 балла (26,9%) от исходного уровня до 6 месяцев, что не соответствовало критерию эффективности лечения.

Одним интересным наблюдением в этом исследовании являлось то, что один препарат гиалуронана может быть лучше, чем другой, в зависимости от уровня физической активности пациента.

Мы обнаружили, что пациенты с исходным низким показателем в тесте TUG (> 18,8 секунд) могли показать большую эффективность в отношении результатов испытания через 3 месяца после введения, если им вводили препарат FLEXOTRON CROSS. Аналогичным образом, пациенты с исходным низким показателем в испытании SLS могли показать большую эффективность в отношении результатов испытания через 1 и 3 месяца, если им вводили препарат FLEXOTRON CROSS. Несмотря на то, что механизм большей эффективности препарата FLEXOTRON CROSS по сравнению с препаратом Синвиск Уан пациентов с низким функциональным статусом, остается неизвестным, мы считаем, что чрезмерное растяжение капсулы, вызванное эффектом объема препарата Синвиск Уан, могло повлиять на физическую активность пациентов.

В нашем исследовании большинство нежелательных явлений соответствовали легкой степени и самостоятельно разрешались, что свидетельствует о благоприятном профиле безопасности обоих препаратов. Ранее сообщалось о нежелательных явлениях при применении гиалуронана, включая боль и припухлость в месте введения у 20% пациентов25,26.

Острые псевдосептические реакции были зарегистрированы примерно у 2-8% пациентов, которым вводили препарат Синвиск Уан26-28.

Ян с соавт. сообщили, что нежелательные явления легкой степени, которые самостоятельно разрешались, возникли у 16,4% пациентов из Китая, которым вводили 6 мл гилана G-F 20 29. Для сравнения, исследование препарата Гиалган продемонстрировало, что частота возникновения боли в месте введения составляла 23%30.

Сообщалось, что частота возникновения артралгии после применения препарата Suparts («Сеикагаку») составляла 17,8%31. Неизвестно, были ли нежелательные явления связаны с введением самого гиалуронана или техникой введения, контаминацией в процессе очистки или с веществом-носителем гиалуронана. Требуются дополнительные исследования для дифференцирования источника нежелательных явлений. Оптимальный состав гиалуронана еще предстоит определить.

Наше исследование имело несколько недостатков. Во-первых, оно было проведено в одном центре, и были отобраны только пациенты с остеоартритом коленного сустава 2 или 3 степени по шкале Келгрена-Лоуренса. Результаты не могут быть обобщены для всех пациентов с остеоартрозом с различной рентгенологической степенью выраженности.

Во-вторых, из-за различий в вязкости, объеме и товарной упаковке между двумя продуктами гиалуронана, врач, который их вводил, не мог быть ослеплен. Однако этот врач не участвовал в оценке результатов.

В-третьих, у нас не было группы плацебо. Поскольку введения в сустав оказывают сильный эффект плацебо, который может уменьшать боль почти на 30% в течение первых нескольких недель32, возможно, мы переоценили реальные эффекты обоих продуктов.

Однако, поскольку эффект плацебо был бы одинаковым для обеих групп и в основном наблюдался бы в ранние периоды, исходы данного исследования через 3 и 6 месяцев могут отражать надежные результаты для обоих введений гиалуронана.

В-четвертых, различия в дозировке и объеме внутрисуставных препаратов гиалуронана могли повлиять на результаты. Возможность дозозависимого ответа, который мог повысить эффективность, следует изучить в будущем. Наконец, мы не использовали визуализирующие методы для регистрации того, что введения были действительно внутрисуставными.

Таким образом, данное исследование демонстрирует, что однократное введение препарата FLEXOTRON CROSS или препарата Синвиск Уан является эффективным и безопасным для лечения остеоартроза коленного сустава в течение 6 месяцев. Препарат FLEXOTRON CROSS превосходит препарат Синвиск Уан с точки зрения уменьшения оценки боли по ВАШ и оценки скованности по шкале WOMAC через 6 месяцев.

Следует изучить экономическую эффективность схем однократного введения гиалуронана.
Приложение

Описание препарата HYA-JOINT Plus. (В РФ препарат продается под названием FLEXOTRON CROSS) и препарата Синвиск Уан с поперечными связями доступно в электронной версии данной статьи в качестве дополнения к данным на сайте jbjs.org (http://links.lww.com/JBJS/A148).




Шу-Фен Сунь, доктор1,2

Чиен-Вэй Хсу, доктор1,2,3

Хуэй-Шянь Лин, PhD3

И-Сю Лиоу, доктор1

Инь-Хань Чэнь, доктор1

Цзя-Лин Хун, доктор1

1 Отделение физиотерапии и реабилитации (Ш.-Ф.С., И-С.Л.,И.-Х.Ч. и Ц.-Л.Х.) и терапевтическое отделение (Ч.-В.Х.),

Многопрофильная больница для ветеранов Гаосюн, г. Гаосюн, Тайвань

2Национальный медицинский факультет Университета Ян-Минг, Тайбэй, Тайвань

3Школа медицинских сестер, Университет Фуинь, город Гаосюн, Тайвань

Адрес электронной почты Ш. Сунь: sfsun.tw@yahoo.com.tw

Список литературы




1. Balazs E. The physical properties of synovial fluid and the special role of hyaluronic acid. In: Disorders of the knee. Helfet AJ, editor. Philadelphia: JB Lippincott; 1982. p 61-74.

2. Wu JJ, Shih LY, Hsu HC, Chen TH. The double-blind test of sodium hyaluronate (ARTZ) on osteoarthritis knee. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1997 Feb;59(2):99-106.

3. Castellacci E, Polieri T. Antalgic effect and clinical tolerability of hyaluronic acid in patients with degenerative diseases of knee cartilage: an outpatient treatment survey. Drugs Exp Clin Res. 2004;30(2):67-73.

4. Moreland LW. Intra-articular hyaluronan (hyaluronic acid) and hylans for the treatment of osteoarthritis: mechanisms of action. Arthritis Res Ther. 2003; 5(2):54-67. Epub 2003 Jan 14.

5. Vitanzo PC Jr, Sennett BJ. Hyaluronans: is clinical effectiveness dependent on molecular weight? Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2006 Sep; 35(9):421-8.

6. Lisignoli G, Grassi F, Zini N, Toneguzzi S, Piacentini A, Guidolin D, Bevilacqua C, Facchini A. Anti-Fas-induced apoptosis in chondrocytes reduced by hyaluronan: evidence for CD44 and CD54 (intercellular adhesion molecule 1) invovement. Arthritis Rheum. 2001 Aug;44(8):1800-7.

7. Rutjes AW, J¨uni P, da Costa BR, Trelle S, N¨uesch E, Reichenbach S. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 7;157(3):180-91.

8. Brown GA. AAOS clinical practice guideline: treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline, 2nd edition. J Am Acad Orthop Surg. 2013; 21(9):577-9.

9. Miller LE, Block JE. US-approved intra-articular hyaluronic acid injections are safe and effective in patients with knee osteoarthritis: systematic review and metaanalysis of randomized, saline-controlled trials. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2013 Sep 01;6:57-63.

10. Jevsevar D, Donnelly P, Brown GA, Cummins DS. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review of the evidence. J Bone Joint Surg Am. 2015 Dec 16;97(24):2047-60.

11. Colen S, van den Bekerom MP, Mulier M, Haverkamp D. Hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a systematic review and meta-analysis with emphasis on the efficacy of different products. BioDrugs. 2012 Aug 1;26(4):257-68.

12. Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, Abramson S, Altman RD, Arden N, Bierma-Zeinstra S, Brandt KD, Croft P, Doherty M, Dougados M, Hochberg M, Hunter DJ, Kwoh K, Lohmander LS, Tugwell P. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage. 2008 Feb;16(2):137-62.

13. Chevalier X, Jerosch J, Goupille P, van Dijk N, Luyten FP, Scott DL, Bailleul F, Pavelka K. Single, intra-articular treatment with 6 ml hylan G-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: a randomised, multicentre, doubleblind, placebo controlled trial. Ann Rheum Dis. 2010 Jan;69(1):113-9.

14. Huskisson EC. Measurement of pain. Lancet. 1974 Nov 9;2(7889):1127-31.

15. McConnell S, Kolopack P, Davis AM. The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC): a review of its utility and measurement properties. Arthritis Rheum. 2001 Oct;45(5):453-61.

16. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee. J Rheumatol. 1988 Dec;15(12):1833-40.

17. Lequesne MG, Mery C, Samson M, Gerard P. Indexes of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Validation—value in comparison with other assessment tests. Scand J Rheumatol Suppl. 1987;65:85-9.

18. Podsiadlo D, Richardson S. The timed "Up & Go": a test of basic functional mobility for frail elderly persons. J Am Geriatr Soc. 1991 Feb;39(2):142-8.

19. Bohannon RW, Larkin PA, Cook AC, Gear J, Singer J. Decrease in timed balance test scores with aging. Phys Ther. 1984 Jul;64(7):1067-70.

20. Petrella RJ, Emans PJ, Alleyne J, Dellaert F, Gill DP, Maroney M. Safety and performance of Hydros and Hydros-TA for knee osteoarthritis: a prospective, multicenter, randomized, double-blind feasibility trial. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Mar 18;16:57.

21. Khanasuk Y, Dechmaneenin T, Tanavalee A. Prospective randomized trial comparing the efficacy of single 6-ml injection of hylan G-F 20 and hyaluronic acid for primary knee arthritis: a preliminary study. J Med Assoc Thai. 2012 Oct;95(Suppl 10):S92-7.

22. Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW, Beaton D, Cleeland CS, Farrar JT, Haythornthwaite JA, Jensen MP, Kerns RD, Ader DN, Brandenburg N, Burke LB, Cella D, Chandler J, Cowan P, Dimitrova R, Dionne R, Hertz S, Jadad AR, Katz NP, Kehlet H, Kramer LD, Manning DC, McCormick C, McDermott MP, McQuay HJ, Patel S, Porter L, Quessy S, Rappaport BA, Rauschkolb C, Revicki DA, Rothman M, Schmader KE, Stacey BR, Stauffer JW, von Stein T, White RE, Witter J, Zavisic S. Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain. 2008 Feb;9(2):105-21. Epub 2007 Dec 11.

23. Angst F, Aeschlimann A, Michel BA, Stucki G. Minimal clinically important rehabilitation effects in patients with osteoarthritis of the lower extremities. J Rheumatol. 2002 Jan;29(1):131-8.

24. Lequesne MG. The algofunctional indices for hip and knee osteoarthritis. J Rheumatol. 1997 Apr;24(4):779-81.

25. Peyron JG. Intraarticular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis: state-of-the-art review. J Rheumatol Suppl. 1993 Aug;39:10-5.

26. Puttick MP, Wade JP, Chalmers A, Connell DG, Rangno KK. Acute local reactions after intraarticular hylan for osteoarthritis of the knee. J Rheumatol. 1995 Jul; 22(7):1311-4.

27. Chen AL, Desai P, Adler EM, Di Cesare PE. Granulomatous inflammation after hylan G-F 20 viscosupplementation of the knee : a report of six cases. J Bone Joint Surg Am. 2002 Jul;84(7):1142-7.

28. Leopold SS, Warme WJ, Pettis PD, Shott S. Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20 (Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. J Bone Joint Surg Am. 2002 Sep;84(9):1619-23.

29. Yan CH, Chan WL, Yuen WH, Yung PS, Ip KY, Fan JC, Chiu KY. Efficacy and safety of hylan G-F 20 injection in treatment of knee osteoarthritis in Chinese patients: results of a prospective, multicentre, longitudinal study. Hong Kong Med J. 2015 Aug;21(4):327-32. Epub 2015 Jun 19.

30. Altman RD, Moskowitz R; Hyalgan Study Group. Intraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan) in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee: a randomized clinical trial. J Rheumatol. 1998 Nov;25(11):2203-12.

31. Seikagaku Corporation. SUPARTZ package insert. http://www.supartzfx.com/wp-content/uploads/2015/07/SUPARTZ_FX_Package_Insert.pdf. Accessed 2016 Sep 29.

32. Kirwan J. Is there a place for intra-articular hyaluronate in osteoarthritis of the knee? Knee. 2001 Jun;8(2):93-101