Рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование

В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны множество препаратов гиалуроновой кислоты, полученной разными методами. Эти препараты имеют различные лекарственные формы и концентрации. Целью исследования было сравнение эффективности химически модифицированной перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты (ПСГК) для внутрисуставных инъекций и гиалуроновой кислоты,выделенной из продуктов переработки птиц (КГП), применяемой для инъекций при остеоартрите коленного сустава (ОАКС). Материалы/Методы:В общей сложности 258 пациентов были рандомизированы и распределены по 2 группам по 129 человек: пациенты,получившие инъекции ПСГК (группа ПСГК) и пациенты,получившие инъекции ГКП (группа ГКП). Были проведены следующие тесты: рентгенография суставов по шкале Келлгрена-Лоуренса, оценка выраженности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценка по индексу Лекена, оценка по индексу WOMAC (индекс университетов Западного Онтарио и МакМастера), тест с опорой на одну ногу (single-limb stance, SLS) и тест со вставанием со стула и ходьбой с отсчетом времени («Up-and-Go», TUG). Тест на определение U-критерия Манна-Уитни или тест на определение независимого критерия Стьюдента тест после поправки Бонферрони был выполнен для статистического анализа с доверительным интервалом 95%. Результаты: ПСГК группа улучшила результат, уменьшила выраженность боли по шкале ВАШ (P <0,0001; q=54,803), общую оценку по шкале WOMAC (P<0,0001; q=4,753), индекс Лекена (P<0,0001;q=3,208), и время SLS -теста (P<0,0001; q=8,76) по истечении6 месяцев по сравнению с пациентами из группы ГКП. Через 6месяцев наблюдения, ГКП группа улучшила время TUG-теста (P = 0,0148; q = 3,385) по сравнению с исходным уровнем.Через 6 месяцев лечения обе группы пациентов имели сходные улучшения по шкале Келлгрена-Лоуренса, а также нежелательные явления от легкой до умеренной степени тяжести. Выводы: Инъекции ПСГК оказались более эффективными, чем инъекции КГП. Ключевые слова: Гиалуроновая кислота • Коленный сустав • Остеоартрит • Остеоартрит коленного сустава • Вискосапплементарная терапия • Визуальная аналоговая шкала

Полный текст статьи в формате PDF: https://www.medscimonit.com/abstract/index/idArt/908797

Предпосылки исследования:
Остеоартрит (ОА) может вызывать инвалидность, боль и ограничение подвижности [1]. Общими признаками ОА являются износ хряща в коленном суставе, изменения в субхондральной кости, образование остеофитов и синовиальное воспаление [2]. Дегенерация хрящевой ткани связана с воспалениями, нарушением механизма аутофагии, что ведет к формированию инфламассом, снижению эффективности восстановления суставного хряща и распространенности остеоартрита [3]. Применение рекомбинантной синовиальной жидкости защищает суставной хрящ и предотвращает ОА [4]. Использование гиалуроновой кислоты в качестве замены синовиальной жидкости является широко распространённым вариантом при остеоартрите коленного сустава (ОКС). Известно, что гиалуроновая кислота повышает вязкоупругость синовиальной жидкости и уменьшает боль [5]. ГК обладает следующим фармакологическим действием: антипатогенным [6], анаболическим [7],противовоспалительным [6] и антиноцицептивным [5]. Эндогенному синтезу ГК также способствует стимуляция связывания рецепторов CD44 [7]. Однако использование ГК при лечении ОАКС продолжает обсуждаться [5-8]. Большинство выводов свидетельствуют о значительном положительном эффекте [9-11]. Несколько исследований показали незначительные преимущества ГК по сравнению с плацебо [12]. Некоторые методические рекомендации предполагают введение ГК при лечении ОАК [13]. В настоящее время на рынке доступны множество препаратов гиалуроновой кислоты,полученной разными методами. Эти препараты имеют различные лекарственные формы и концентрации. В большинстве рецептур в Китае ГК получают из ткани гребня петуха, и график дозирования обычно подразумевает 3, 4 или 5 внутрисуставных инъекций [5]. Однако сообщалось, что однократные инъекции ГК удобны для пациента, безопасны и эффективны [14]. При таких схемах лечения инъекции ПСГК и ГКП могут быть использованы в однократной дозировке и быть более конкурентоспособными. [5]. Основной целью исследования было уменьшение болей в коленном суставе путем внутрисуставных инъекций ГК у пациентов с ОАКС. Вторичной целью работы стало сравнение переносимости и эффективности инъекций ПСГК и ГКП.

Материалы
ПСГК (HYA-JOINT Plus. В РФ препарат продается под названием FLEXOTRON CROSS) была приобретена у компании «СайВижн Биотек», Тайвань. КГП (Hylan G-F20) была приобретена у компаний «Санофи-Авентис», «Фарма Бейджинг Ко.», Китай

Этический контроль и согласие на участие в исследовании
Исследование зарегистрировано в Реестре научных исследований(https://www.researchregistry.com), UID No.: researchregister3500 от 21 ноября 2015 года.Исследование было одобрено Наблюдательным советом Первой больницы Сямэньского университета (Китай). Протокол исследования (PR/CL/Re/16/81 от 15 ноября 2015 года) был составлен в соответствии с законом Китая, руководящими принципами CONSORT (Сводный стандарт сообщения о клиническом исследовании) и Хельсинкской декларацией 2013 года. Все зарегистрированные пациенты подписали информированное согласие в отношении медицинского вмешательства, патологии и публикации результатов исследования во всех формах (на электронном и печатном носителе), независимо от времени, места и языка, до вмешательства.

Дизайн исследования
В общей сложности 258 пациентов были включены в исследование с использованием простой рандомизации (1:1 соотношение, компьютерная генерация), параллельное,двойное слепое (пациент и консультант) исследование с 6-месячным периодом наблюдения. Для предварительного расчета размера выборки использовалось программное обеспечение OpenEpi 3.01-English (Эпидемиологическая статистика общественного здравоохранения, США), рассчитанный размер выборки составил 129.Доверительный предел составил 95%. Выборка (N) составила 258 человек,гипотетическая процентная частота N - 79±5%, доверительные пределы - 5%, эффект проектирования для кластерных обследований - 1. Схема исследования CONSORT(Сводный стандарт сообщения о клиническом исследовании) представлена на Рисунке1. Последовательно пронумерованная рандомизация была выполнена авторами.

Критерии включения
В исследование были включены все пациенты, поступившие в отделение ортопедии Первой больницы Сямэньского университета, Сямэнь, Китай, с диагнозом ОАКС более180 дней (подтвержденным рентгенографией), которые с 1 декабря 2016 года по 30июня 2017 года проходили лечение по поводу ОАКС. В исследование были включены пациенты старше 38 и младше 80 лет. В исследование были включены пациенты,которые имели балл по шкале ВАШ больше 30. В исследование были включены пациенты с баллом 2 или 3 по шкале Келлгрена-Лоуренса. Демографические характеристики зарегистрированных пациентов на момент зачисления (исходный уровень; ИУ) представлены в таблице 1. Зарегистрированные пациенты не имели существенных различий в демографических характеристиках (P>0,01).

Критерии исключения
Пациенты, у которых средний балл боли по шкале ВАШ составлял 30 или менее, были исключены из исследования. Пациенты, которые подвергались хирургическим вмешательствам на нижних конечностях, позвоночнике или любой ортопедической операции в течение последних 10 лет, были исключены из исследования. Из исследования были исключены пациенты с явным суставным выпотом или заметной нестабильностью или деформацией коленного сустава. Пациенты, страдающие аллергией на птичий белок, кормящие грудью или беременные, были исключены из исследования. Пациенты, получившие внутрисуставные инъекции в коленный сустав для лечения ОАКС в течение последних 6 месяцев, были исключены. Пациенты,которые имели новообразования, ревматоидный артрит, гемипарез или активную инфекцию были исключены из исследования. Из исследования были исключены пациенты с баллом 1 по шкале Келлгрена-Лоуренса.

Рисунок 1. График рандомизированного двойного слепого исследования. Выборка (N) составила 258 человек, уровень достоверности - 95%, гипотетическая процентная частота выборки - 79±5%, доверительный интервал - 5%, эффект проектирования для кластерных исследований - 1. WOMAC (Индекс для оценки остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера); TUG-тест (тест со вставанием со стула и ходьбой с отсчетом времени); SLS-тест (тест с опорой на одну ногу); ВАШ(визуальная аналоговая шкала).
Терапия
Пациенты получали однократную внутрисуставную инъекцию ПСГК 60 мг/3 мл FLEXOTRON CROSS в группе ПСГК, или ГКП 60 мг/6 мл (Синвиск Уан) в группе ГКП. Все инъекции были сделаны с использованием иглы 21G обученным медперсоналом, который был вовлечен в клиническое исследование и «ослеплен» в рамках данного исследования. Пациенты не принимали НПВП во время регистрации и последующего наблюдения. Парацетамол был единственным анальгетическим средством, разрешенным для применения [5]. Все инъекции ГК выполнялись под руководством специалиста, имеющего более чем 10-летний опыт работы. Кожа на колене была предварительно подготовлена для укола, и рядом с местом инъекции был установлен ультразвуковой датчик (Accuvix XQ; SamsungMedison Co., Ltd., Корея), инъекция производилась с помощью цветовой ультрасонографической навигации. Если с первого раза не удавалось попасть в суставную щель, то под руководством консультанта, проводилась повторная инъекция ГК [15].

Баллы рентгенограмм по шкале Келлгрена-Лоуренса
Рентгенографическая оценка по шкале Келлгрена-Лоуренса проводилась с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) в исходном состоянии и через 6 месяцев лечения. Классификация на основе МРТ была следующей: класс 1 - наличие сомнительного или слабо выраженного сужения суставной щели с возможным образованием остеофитов, класс 2 - наличие сужения суставной щели с образованием остеофитов, класс 3 - явное сужение суставной щели с умеренным образованием остеофитов, начинающимся некрозом и деформацией кости [16].
Измерение боли в коленном суставе
Основной задачей терапии в ходе исследования было уменьшение боли в коленном суставе. Боль измерялась у каждого зарегистрированного пациента по шкале ВАШ вначале исследования и через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев наблюдения. По шкале ВАШ значение ноль указывалось, если не было зарегистрировано боли, а значение 100указывалось для самой сильной боли [17].
Вторичные результаты: индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC, шкала Ликерта)
Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и МакМастера (WOMAC,шкала Ликерта) представляет собой опросник с 24 вопросами. Индекс включает в себя3 субшкалы на анализ чувства скованности в коленном суставе, физические функции сустава и уровень боли. Значение ноль по шкале указывает на хорошее состояние, а значение 96 указывает на худший возможный результат [18].
Индекс Лекена
Индекс Лекена был включен в качестве меры оценки повседневной деятельности,проходимого пешком расстояния и боли в течение недели, предшествующей инъекции.Значение ноль по индексу указывает на хорошее состояние, а значение 24 указывает на худший возможный вариант [19].
TUG-тест
Тест со вставанием со стула и отсчетом времени (TUG-тест) определяется как время,которое требуется пациенту чтобы подняться со стула, пройти 3 метра, повернуться,вернуться назад и сесть обратно на стул [20].
SLS-тест
Тест с опорой на одной ноге (SLS-тест) определяется как время, в течение которого пациент может держать ногу поднятой не касаясь ею другой нижней конечности и поддерживать баланс как можно дольше [10].
Удовлетворенность пациентов
Уровень удовлетворенности пациентов терапией определялся с помощью простого опросника. Шкала удовлетворенности проградуирована от 0 до 100. Значение 0 указывает на полную неудовлетворенность пациента, а значение 100 указывает на полную удовлетворенность [10].

Оценка безопасности
Безопасность инъекции оценивалась на основе наличия нежелательных явлений,включая боль в суставах, отечность суставов, чувство скованности суставов, суставной выпот, слабость конечностей, парестезию в месте инъекций, боль в спине и возникновение инфекционных осложнений после проведения процедуры. Решение рассматривать явление как нежелательное было основано на решении специалиста(ов)по оценке (медперсонала). Любой спор по поводу того или иного решения разрешался путем обсуждения с другими специалистами по оценке [5,11]. В настоящем исследовании приняли участие в общей сложности 15 специалистов по оценке, включая специалиста, проводившего инъекции, и исследователя, проводившего их анализ.

Статистический анализ
Для статистического анализа использовался InStat (GraphPad, США). Вычисление критерия независимости квадрата Пирсона производилось между демографическими характеристиками зарегистрированных пациентов разных групп в начале исследования на исходном уровне, а так же для рентгенографического метода оценки по шкале Келлгрена-Лоуренса между исходным уровнем в начале исследования и конечным уровнем через 6 месяцев наблюдения. Вычисление критерия Уилкинсона после поправки Бонферрони проводилось для шкалы ВАШ, шкалы WOMAC, шкале Лекена,TUG-теста и SLS-теста между исходным уровнем и через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев наблюдения [21]. Вычисление независимого критерия Стьюдента [22] после корректировки Бонферрони [21] проводилось для шкалы ВАШ, шкалы WOMAC,индекса Лекена, оценки удовлетворенности пациентов и нежелательных явлений между группами через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев наблюдения. Для TUG-теста и SLS-теста между группами было произведено вычисление U-критерия Манна-Уитни послепоправки Бонферрони через 6 месяцев наблюдения [21]. Результаты в отношении действия лекарственных препаратов были признаны значимыми при доверительном уровне 95%, а демографические характеристики - значимыми при доверительном уровне 99%.

Результаты
Было отмечено 3 случая неудачного введения внутрисуставной инъекции. В этих случаях ГК была введена повторно. Пятнадцать пациентов были недоступны для последующего наблюдения. С ними связались по телефону, электронной почте или через социальные сети, и их данные были собраны для статистического анализа.Инъекции ПСГК снизили уровень боли по шкале ВАШ (Таблица 2) и общий балл по шкале WOMAC (Таблица 3) в большей степени, чем инъекции ГКП. Кроме того,инъекции ПСГК значительно снизили балл индекса Лекена во время наблюдения по сравнению с инъекциями ГКП (Таблица 4). Рентгенографическая оценка по шкале Келлгрена-Лоуренса показана на Рисунке 2. В обеих группах, ПСГК и ГКП,наблюдалось одинаковое улучшение показателей по Келлгрену-Лоуренсу через 6месяцев наблюдения (Таблица 5). Поскольку 15 пациентов (7 из группы ПСГК и 8 из группы ГКП) не были доступны для последующего исследования, данные TUG и SLS тестов этих пациентов не были оценены. Тем не менее, между показателями времени TUG и SLS тестов двух групп на исходном уровне не было существенных различий. Через 6 месяцев наблюдения пациенты, получившие инъекции ГКП, улучшили показатели времени TUG- теста (P=0,0148, q=3,385) по сравнению с исходным уровнем (Рисунок 3). Через 6 месяцев наблюдения пациенты, получившие инъекции ПСГК, улучшили показатели времени SLS- теста (P<0,0001, q=8,76) по сравнению с исходным уровнем(Рисунок 4). Обе группы пациентов имели одинаковый уровень удовлетворенности (Таблица 6)через 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев. Нежелательные явления, появившиеся за время лечения были одинаковыми в обеих группах через 6 месяцев наблюдения (P≥0,05 и/или q≤2,4 1, Рис. 5).

Обсуждение
Известно, что замена синовиальной жидкости является эффективным методом лечения ОАКС [13]. В данном исследовании сравнивались 2 различных инъекции гиалуроновой кислоты с ультразвуковой навигацией у пациентов с ОАКС. Существуют различные заменители синовиальной жидкости, используемые при лечении ОАКС, которые различаются в зависимости от метода их получения и молекулярной массы [23,24]. Наше исследование предоставило данные для обоснования выбора инъекций гиалуроновой кислоты при лечении ОАКС.Через 6 месяцев наблюдения болевой балл по шкале WOMAC был улучшен:43,32±7,9% в группе ПСГК и 42,96±8,46% в группе ГКП по сравнению с исходным уровнем. Пороговый показатель болевого балла по шкале WOMAC в случае ОА,принятый за клиническую значимость, составляет 12-18% [5,25]. Что касается результатов нашего исследования по шкале WOMAC, эти результаты согласуются с другими доступными клиническими исследованиями ОАКС. Таблица 1. Демографические характеристики пациентов на момент включения.

ОАКС - Остеоартрит коленного сустава Непрерывные данные были представлены в виде средних значений ±СО, постоянные данные - в виде чисел (в процентах). ИМТ - индекс массы тела. Для статистического анализа использовался критерий независимости хи-квадрата Пирсона. Значение p<0,01 было признано значимым. Н/П - не применимо; TUG-тест - тест со вставанием со стула и ходьбой с отсчетом времени; SLS-тест - тест с опорой на одну ногу.
Таблица 2. Сравнение оценки выраженности боли по визуальной аналоговой шкале.

ВАШ- визуальная аналоговая шкала; ИУ - исходный уровень. Данные представлены в виде среднего значения ±СО. Для статистического анализа использовался критерий Уилкоксона (внутри группы) или независимый критерий Стьюдента (между группами) после поправки Бонферрони. Значения p<0,05 иq>2,652 были признаны значимыми. Внутригрупповое p-значение по отношению к ИУ. 0: Отсутствие боли и 100: Самая сильная боль. Н/П - не применимо.
Таблица 3. Сравнение групп по индексу остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера.

Продолжение Таблицы 3.
Сравнение групп по индексу остеоартроза университетов
Западного Онтарио и МакМастера.

Данные представлены в виде среднего значения ±СО. Для статистического анализа использовался критерий Уилкоксона (внутри группы) или независимый критерий Стьюдента (между группами) после поправки Бонферрони. Значения p<0,05 и q>2,652 были признаны значимыми. Внутригрупповое p-значение по отношению к ИУ. ИУ - исходный уровень; Н/П - не применимо. WOMAC - индекс остеоартроза университетов Западного Онтарио и МакМастера (шкала Ликерта). 0: Хорошее состояние и 96: самый плохой исход

ВАШ- визуальная аналоговая шкала. Данные представлены в виде среднего значения ±СО. Для статистического анализа использовался критерий Уилкоксона (внутри группы) или независимый критерий Стьюдента (между группами) после поправки Бонферрони. Значения p<0,05 и q>2,652 были признаны значимыми. Внутригрупповое p-значение по отношению к ИУ. ИУ - исходный уровень; Н/П - не применимо. 0: Нормальное функционирование и 24:Наихудшее функционирование

Рисунок 2. Рентгенография для оценки по шкале Келлгрена-Лоуренса (МРТ): (А) Класс1; (В) Класс 2; (С) Класс 3. U - верхняя часть колена, L - нижняя часть колена.
Таблица 5.
Сравнение баллов рентгенограмм по шкале Келлгрена-Лоуренса.

Для статистического анализа использовался критерий независимости хи-квадрата Пирсона. Значение p<0,05 было признано значимым. ИУ - исходный уровень; КУ - конечный уровень через 6 месяцев.

Рисунок 3. TUG-тест. Данные представлены в виде среднего значения ±СО; n=122 для группы ПСГК и n= 121 для группы ГКП. Показатели TUG-теста были низкими в группе ГКП через 6 месяцев наблюдения по сравнению с исходным уровнем (ИУ) (P=0,0148,q=3,385). Для статистического анализа использовался критерий Уилкоксона (внутри группы) или вычисление U-критерия Манна-Уитни (между группами) после поправки Бонферрони. Значения p<0,05 и q> 2,652 были признаны значимыми. Внутригрупповоеp-значение по отношению к ИУ. ПСГК - Химически модифицированная перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота; ГКП - гиалуроновая кислота, выделенная из тканей птиц.

Рисунок 4. SLS-тест. Данные представлены в виде среднего значения ±СО; n=122 длягруппы ПСГК и n= 121 для группы ГКП. Показатели времени SLS-теста были выше вПСГК группе, чем в ГКП группе через 6 месяцев наблюдения (P<0,0001, q=8,76). Длястатистического анализа использовался критерий Уилкинсона (внутри группы) иливычисление U-критерия Манна-Уитни (между группами) после поправки Бонферрони.Значения p<0,05 и q> 2,652 были признаны значимыми. Внутригрупповое p-значениепо отношению к ИУ. ПСГК - Химически модифицированная перекрестно-сшитаягиалуроновая кислота; ГКП - гиалуроновая кислота, выделенная из тканей птиц; ИУ -исходный уровень.Таблица 6. Удовлетворенность пациентов.

Для статистического анализа использовался критерий Стьюдента, с p<0,05. Отсутствующая информация была собрана через электронные сообщения. Данные представлены в виде среднего значения ±СО. 0: Полностью неудовлетворенный и 100: Полностью удовлетворенный.

Рисунок 5. Нежелательные явления, появившиеся за время лечения через 6 мес наблюдения. Для статистического анализа нежелательное явление рассчитывалось как1, а отсутствие такового - как 0. Для статистического анализа использовался независимый критерий Стьюдента после поправки Бонферрони. Значения p<0,05 и q>2,41 были признаны значимыми. Отсутствующая информация была собрана через электронные сообщения. ПСГК - Химически модифицированная перекрестно-сшитая гиалуроновая кислота; ГКП - гиалуроновая кислота, выделенная из тканей птиц.В конце 6-го месяца индекс Лекена улучшился в диапазоне от 13,77 до 40,21 % в ПСГК группе и в диапазоне от 8,12 до 37,71% в ГКП группе по сравнению с исходным уровнем. Для эффективной формы лечения порог индекса Лекена для ОАКС составляет 30-40%[5,26]. Данные по индексу Лекена в исследовании соответствуют требованиям терапии пациентов с ОАКС. В конце 6 месяца наблюдения отмечалось улучшение показателей времени по TUG-тесту по сравнению с исходным уровнем у пациентов из группы ГКП. Вероятно, это было связано с чрезмерным воздействием ГКП на физическую активность пациентов за счет растяжения капсулы сустава [5]. В конце 6 месяца наблюдения отмечалось улучшение показателей времени SLS-теста в группе ПСГК по сравнению с группой ГКП. Вероятно, это было связано с эффективностью инъекций ПСГК для предотвращении катаболизма хряща [27]. Рекомендуется дальнейшее изучение с целью выявления механизма действий данного явления.Не выявлено вредных нежелательных явлений после введения обоих видов инъекций.Данные наших исследований соответствуют имеющимся исследованиям по различным типам инъекций ГК при ОАКС [5,6,14,28]. Однако следует также учитывать острые побочные эффекты, такие как боль в суставах, отечность суставов и чувство одеревенения суставов в результате инъекций ГК в зависимости от носителя ГК, метода получения ГК, метода(ов) инъекций или лица, осуществляющего инъекции [5]. Необходимы дальнейшие исследования для определения причины возникновения нежелательных явлений. Насколько нам известно, было проведено 2 исследования, в которых сравнивались различные типы внутрисуставных инъекций ГК среди пациентов с ОАКС. Оба эти исследования проводились с периодом наблюдения в 26 недель, но они имели меньший размер выборки, не использовали ультразвуковое наведение в месте постановки внутрисуставной инъекции и не имели рентгенографической оценки по шкале Келлгрена-Лоуренса [23,29]. Исследование, которое проводится с небольшим объемом выборки не может быть достоверным [30], и ультразвук необходим в качестве вспомогательного инструмента для внутрисуставных инъекций [15]. Размер выборки и процедура инъекций в данном исследовании были подобраны для подтверждения гипотезы исследования.У нашего исследования было несколько ограничений. Например, плацебо-эффект был зарегистрирован в случаях ОАКС [12], но в рамках нашего исследования не было сравнения медицинского вмешательства с плацебо-контролем. Кроме того, колебания дозы могут повлиять на терапевтический эффект инъекции ГК [5]. Однако, объем вводимого препарата ГК в 2-х группах был разным (но в одинаковой эквивалентной дозе). Кроме того, не сравнивались затраты на лечение между двумя группами.

Выводы
Это первое исследование, в котором рассматриваются методы получения ГК и эффективность различных инъекций гиалуроновой кислоты при ОАКС. Мы показали,что инъекции ПСГК превосходят инъекции ГКП по нескольким параметрам. Это говорит о том, что рецептуры, учитывающие методы получения гиалуроновой кислоты могут быть полезны для повышения эффективности терапии ОКС. Дальнейшие исследования необходимы для оценки различных эффектов, связанных с методами получения гиалуроновой кислоты, с учетом различных характеристик пациентов.

Благодарности
Авторы благодарят медицинский и немедицинский персонал Первой больницы Сямэньского университета, Сямэнь, Китай, за их помощь в проведении исследования.

Конфликт интересов
Нет.

Библиография:1.Musumeci G, Castrogiovanni P, Mazzone V et al: Histochemistry as a unique approachfor investigating normal and osteoarthritic cartilage. Eur J Histochem, 2014; 58: 107-112.Musumeci G, Loreto C, Carnazza ML, Martinez G: Characterization of apop- tosis inarticular cartilage derived from the knee joints of patients with osteoarthritis. Knee SurgSports Traumatol Arthrosc, 2011; 19: 307-133.Mobasheri A, Matta C, Zakany R, Musumeci G: Chondrosenescence: Definition,hallmarks and potential role in the pathogenesis of osteoarthritis. Maturitas, 2015; 80:237-444.Musumeci G, Castrogiovanni P, Trovato FM et al: Physical activity ameliorates cartilagedegeneration in a rat model of aging: A study on lubricin expression. Scand J Med SciSports, 2015; 25: e222-305.Sun SF, Hsu CW, Lin HS et al: Comparison of single intra-articular injection of novelhyaluronan (FLEXOTRON CROSS) with Synvisc-one for knee osteoarthritis: Arandomized, controlled, double-blind trial of efficacy and safety. J Bone Joint Surg Am,2017; 99: 462-716.Vaquerizo V, Plasencia MA, Arribas I et al: Comparison of intra-articular injections ofplasma rich in growth factors (PRGF-Endoret) versus Durolane hyaluronic acid in thetreatment of patients with symptomatic osteoarthritis: A randomized controlled trial.Arthroscopy, 2013; 29: 1635-437.Russo F, D' Este M, Vadala G et al: Platelet-rich plasma and hyaluronic acid blend for thetreatment of osteoarthritis: Rheological and biological evaluation. PLoS One, 2016; 11:e01570488.Rutjes AW, Juni P, da Costa BR et al: Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee:A systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med, 2012; 157: 180-919.Petrella RJ, Petrella M: A prospective, randomized, double-blind, placebo- controlledstudy to evaluate the efficacy of intraarticular hyaluronic acid for osteoarthritis of theknee. J Rheumatol, 2006; 33: 951-5610.Sun SF, Hsu CW, Lin HS et al: Efficacy of intraarticular botulinum toxin A andintraarticular hyaluronate plus rehabilitation exercise in patients with unilateral ankleosteoarthritis: A randomized controlled trial. J Foot Ankle Res, 2014; 7(1): 911.Chevalier X, Jerosch J, Goupille P et al: Single, intra-articular treatment with 6 mL HylanG-F 20 in patients with symptomatic primary osteoarthritis of the knee: A randomised,multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis, 2010; 69: 113-1912.van der Weegen W, Wullems JA, Bos E et al: No difference between intraarticularinjection of hyaluronic acid and placebo for mild to moderate knee osteoarthritis: Arandomized, controlled, double-blind trial. J Arthroplasty, 2015; 30: 754-5713.McAlindon TE, Bannuru RR, Sullivan MC et al: OARSI guidelines for the non- surgicalmanagement of knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage, 2014; 22: 363-8814.Tammachote N, Kanitnate S, Yakumpor T, Panichkul P: Intra-articular, single-shot HylanG-F 20 hyaluronic acid injection compared with corticosteroid in knee osteoarthritis: Adouble-blind, randomized controlled trial. J Bone Joint Surg Am, 2016; 98: 885-9215.Bum Park Y, Ah Choi W, Kim YK et al: Accuracy of blind versus ultrasound- guidedsuprapatellar bursal injection. J Clin Ultrasound, 2012; 40: 20-2516.Kohn MD, Sassoon AA, Fernando ND: Classifications in brief: Kellgren- Lawrenceclassification of osteoarthritis. Clin Orthop Relat Res, 2016; 474: 1886-9317.Glass N, Segal NA, Sluka KA et al: Examining sex differences in knee pain: themulticenter osteoarthritis study. Osteoarthritis Cartilage, 2014; 22: 1100-1618.Pollard B, Johnston M, Dixon D: Exploring differential item functioning in the WesternOntario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC). BMCMusculoskelet Disord, 2012; 13: 26519.Clementi D, D'Ambrosi R, Bertocco P et al: Efficacy of a single intra-articu- lar injectionof ultra-high molecular weight hyaluronic acid for hip osteoarthritis: A randomizedcontrolled study. Eur J Orthop Surg Traumatol, 2017 [Epub ahead of print]20.Ziegl A, Modre-Osprian R, Sanchez A et al: Timed up-and-go device for unsupervisedfunctional assessment of elderly patients. Stud Health Technol Inform, 2017; 236: 298-30421.Puente R, Illnait J, Mas R et al: Comparison of the efficacy and tolerability of chondroitinplus glucosamine and D-002 (beeswax alcohols) in subjects with osteoarthritissymptoms. Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba, 2017; 74: 107-1822.Jin Y, Chen X, Gao ZY et al: The role of miR-320a and IL-1 β in human chondrocytedegradation. Bone Joint Res, 2017; 6: 196-20323.Khanasuk Y, Dechmaneenin T, Tanavalee A: Prospective randomized trial comparing theefficacy of single 6-ml injection of Hylan G-F 20 and hyaluronic acid for primary kneearthritis: A preliminary study. J Med Assoc Thai, 2012; 95: S92-97