Сравнительная эффективность внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты с различными физико-химическими свойствами при остеоартрите коленного сустава.

АННОТАЦИЯ
Проведено проспективное наблюдательное исследование сравнительной эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, отличающихся по своим физико-химическим свойствам. Для этой цели были выбраны три препарата длявнутрисуставного введения: Армавискон Форте – АФ (гиалуронат натрия 2,3% – 3 мл), Флексотрон Кросс – ФКр (бионический кросс-линк 2% – 3 мл) и Флексотрон Ультра – ФУл (линейный гибридный двухфракционный гиалуронат натрия 2,5% – 4,8 мл). Дизайн постмаркетингового проспективного исследования предусматривал набор пациентов с верифицированным диагнозом первичного ОА коленного сустава в три группы по 30 человек, сопоставимых по возрасту, полу, продолжительности заболевания, интенсивности болевого синдрома и рентгенологической стадии процесса. Во всех группах исследования через 90 дней наблюдения повсем параметрам, оцениваемым опросником WOMAC, отмечено достоверное улучшение (р≤0,01). Динамика суммарного индекса WOMAC в группах составила: через 7 дней – АФ– 18%, ФКр – 13%, ФУл – 23%, через 90 дней после лечения– АФ – 27%, ФКр – 31% и ФУл – 47% от исходных значений. По субъективной оценке с использованием пятиуровневой вербальной шкалы на втором визите (через 7 дней) значительное улучшение и улучшение отметили в группе АФ 80%, в группе ФКр 66,7%, в группе ФУл 73,3% пациентов, а через 90 дней в группе АФ 85%, ФКр – 93,4%, ФУл – 96,5% больных.
Через 7 дней после внутрисуставного введения препарата полностью отказались от приема НПВП: АФ – (6) 20%, ФКр – (8) 27%, ФУл – (10) 33% пациентов, через 90 дней смогли полностью отказаться от приема НПВП, включая редкий ситуационный прием: АФ – (12) 44%, ФКр – (18) 69%, ФУл– (21) 73% пациентов.

Объективные данные демонстрируют наилучшую эффективность высокой концентрации и увеличенного объема ГиК (Флексотрон Ультра) как «на короткой, так и на длинной дистанции» в лечении ОА коленного сустава.

Ключевые слова: остеоартрит, коленный сустав, болевой синдром, функциональные нарушения, гиалуроновая кислота.

Обоснование
Остеоартрит (ОА) коленного сустава – мультифакториальная патология с различными фенотипами, без лечения приводящая не только к снижению качества жизни, но и к неминуемой инвалидизации пациентов [1,2]. Основными жалобами, заставляющими больных обращаться за медицинской помощью, являются боль и нарушение функции сустава. Наряду с системным применением медикаментов – НПВП и препаратов группы SYSADOA (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis) в лечении ОА важное место занимает локальная терапия, проводимая с применением, в первую очередь, препаратов гиалуроновой кислоты (ГиК)
[1,2,3]. Широкое применение ГиК в терапии ОА обосновано тем, что введение ее в сустав приводит к уменьшению болевого синдрома, скованности, и расширению объема движений в суставе с восстановлением общей двигательной активности. Эффект обеспечивается за счет восполнения объема и восстановления вязкости и эластичности синовиальной жидкости [3,4]. На организменном уровне ГиК обладает антипатогенным, анаболическим, противовоспалительным и антиноцицептивным действием. Действие гиалуронатов не
может объясняться исключительно механическими причи-нами, поскольку процесс деградации препарата исчисляется днями, а эффект от лечения сохраняется на протяжении многих месяцев, это дает возможность говорить о патогенетическом действии ГиК на клеточном и тканевом уровне [4,5]. Гиалуронаты способны влиять на такое свойство собственной синовиальной жидкости пациента, как упругость. Есть данные, потверждающие, что упругость эндогенной синовиальной жидкости остается высокой после элиминации ГиК из сустава. Это может указывать на положительную зависимость упругости от количества действующего вещества в препарате гиалуроновой кислоты. Важнейшим свойством гиалуронатов является гидрофильность. Это свойство позволяет при ведении ГиК в сустав обеспечивать восстановление эластичности соединительнотканных структур. Противовоспалительное действие ГиК сегодня уже хорошо изучено: имеются данные о подавлении воспаления в суставе за счет блокирования провоспалительных цитокинов, снижения продукции простагландина Е2 и брадикинина, ингибирования матриксных металлопротеиназ и аггреканаз. ГиК, распадаясь на фрагменты, может связывать в месте повреждения рецепторы CD44, RHAMM, LYVE-1, TLR2 и TLR4, расположенные на поверхности различных иммунокомпетентных клеток (моноцитов, Т-лимфоцитов, макрофагов и других), что приводит к торможению внутриклеточной индукции синтеза провоспалительных цитокинов (макрофагальных воспалительных белков: МВБ-1a и МВБ-1b; белка хемотаксиса моноцитов 1; интерлейкинов: ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-1b; фактора некроза опухолей: ФНО-a) [5,6]. Это в свою очередь приводит не только к торможению разрушения хряща, но и препятствует деструкции субхондральной кости. Предполагается, что структурномодифицирующее действие на соединительную ткань сустава обусловлено способностью ГиК активировать факторы роста: инсулинподобный (IGF), фибробластный (FGF) и трансформирующий (TGF-β), отвечающие за репаративные процессы в организме [7]. Особенно предпочтительным является применение препаратов ГиК у коморбидных пациентов и больных с противопоказаниями к применению НПВП и локальных глюкокортикостероидов [8].

На базе кафедры внутренних болезней медицинского института Тул-ГУ было проведено исследование сравнительной эффективности препаратов гиалуроновой кислоты, отличающихся по своим физико-химическим свойствам. Для этой цели были выбраны три препарата для внутрисуставного введения: Армавискон Форте (АФ), Флексотрон Кросс (ФКр) и Флексотрон Ультра (ФУл). Армавискон (гиалуронат натрия) получен путем ферментации бактерий Streptococcus equi, характеризуется высокой молекулярной массой (3–3,5 МДа). Армавискон Форте 2,3% (23 мг/мл – 69 мг гиалуроната натрия/3 мл) предназначен для одно-двухкратного введения в сустав. Флексотрон Кросс синтезируется путем микробной ферментации Streptococcus zooepidemicus, препарат производитсяпосредством нового процесса образования поперечных связей с использованием 1,4-бутандиолдиглицидилового эфира (BDDE) для создания свойств, предупреждающих, деградацию гиалуронана в суставе. Запатентованная технологическая платформа СНАР (Cross-linked Hyaluronic Acid Platform) для создания поперечных (cross-link) связей позволяет создать вязкий гель с повышенной плотностью гиалуронана (2% гиалуронана, 20 мг/мл – 60 мг в 3 мл). Особенность технологии производства заключается в том, что перед обработкой кросс-линкером (так называемой «сшивкой») молекулы линейной гиалуроновой кислоты (с начальной массой 3–3,5 мДа) как бы переплетают между собой в клубок. В результате процесс деградации препарата в суставе замедляется, а получаемый гель при введении лучше переносится пациентом.
Флексотрон Ультра – линейный гибридный двухфракционный гиалуронат натрия в фосфатном буфере 2,5% – 25 мг/мл –120 мг в преднаполненном шприце 4,8 мл для однократного введения. Фосфатный буфер обеспечивает дополнительное влагоудерживающее действие и усиливает гидрофильный эффект гиалуроновой кислоты. Дизайн постмаркетингового проспективного исследования предусматривал набор пациентов с верифицированным диагнозом первичного ОА коленного сустава в три группы по 30 человек, сопоставимых по возрасту, полу, продолжительности заболевания, интенсивности болевого синдрома и рентгенологической стадии процесса (табл. 1).
Во всех трех группах возраст пациентов составлял не более 50 лет (от 43 до 50 лет), интенсивность болевого синдрома по ВАШ была ≥ 30 мм. Во всех группах преобладали пациенты со II рентгенологической стадией ОА по Kellgren-Lawrense. Длительность заболевания ОА составляла менее 10 лет (от 2-х до 8,5 лет). Самым частым сопутствующим соматическим заболеванием в группах была артериальная гипертензия.

Таблица 1. Характеристики пациентов

*АГ – артериальная гипертония, ИБС – неосложненная ишемическая болезнь сердца, СД – сахарный диабет без инсулинопотребности, ЯБ – язвенная болезнь желудка и/или 12-перстной кишки, ХБП – хроническая болезнь почек 1–3 ст. Объективизация болевого синдрома и выраженности функциональных нарушений проводилась на основании данных опросника WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера) во время трех запланированных визитов: до начала лечения, через 7 дней после инъекции и через 90 дней после введения в сустав препаратов Ги К. Также во время каждого визита проводился TUG-тест и субъективная оценка эффективности терапии по пятибалльной вербальной шкале: 1 – значительное улучшение, 2 – улучшение, 3 – без изменений, 4 – ухудшение, 5 – значительное ухудшение. Дополнительно оценивалась потребность пациентов в обезболивании – приеме системных НПВП. В исследование не включались лица с болезнями крови, тяжелыми заболеваниями печени и почек, сердечно-сосудистой системы, ферментопатиями, сахарным диабетом, онкозаболеваниями, язвенной болезнью 12-перстной кишки и желудка, воспалиnельными заболеваниями кишечника, ревматическими заболеваниями, имеющие травму целевого сустава, остеонекроз мыщелков формирующих сустав костей (бедренной и большеберцовой), перенесшие ортопедические операции на суставе, принимающие антикоагулянты и глюкокортикостероиды, проводившие внутрисуставные введения ГиК, хондроитина, глюкокортикостероидов, PRP-терапию в последние 6 месяцев до исследования, а также участвующие в других клинических исследованиях и не давшие согласие на осмотр и лечение. Для статистического анализа использовался критерий независимости хи-квадрата Пирсона. Значение p<0,01 было признано значимым.

Все 90 пациентов (из них 33 мужчины и 57 женщин) получили внутрисуставные введения одного из препаратов Ги К.
Закончили исследование 82 пациента. Выбыли из-за неявки на третий визит 8 пациентов: АФ – 3, ФКр – 4, ФУл – 1 человека. Нежелательные явления при проведении лечения были во всех трех группах наблюдения, но относились к категории легких, проходили самостоятельно и не требовали дополнительного вмешательства. Выпот в сустав был незначительным и не сопровождался болевым синдромом. Частота нежелательных явлений в группах была сопоставима (табл. 2).

Таблица 2. Нежелательные явления

Значения TUG-теста («встань и иди») уменьшались с каждым визитом, что свидетельствовало об улучшении функции целевого сустава на протяжении длительного временного промежутка и служило доказательством пролонгированного эффекта ГиК. Статистических различий в группах не выявлено (табл.3).

Таблица 3. Значения времени TUG-теста (секунды)

Во всех группах исследования через 90 дней наблюдения по всем параметрам, оцениваемым опросником WOMAC, отмечено достоверное улучшение (р≤0,01). Однако если в первую неделю после инъекции динамика показателей была более выражена в группах АФ и ФУл,
к концу периода наблюдения на лидирующие позиции по динамике боли, скованности и функциональной активности вышли пациенты, получившие ФУл, а лица, получившие ФКр,
значительно улучшили свои показатели по всем оцениваемым критериям (табл.4).

Таблица 4. Сравнительная характеристика по опроснику WOMAC и ВАШ в группах исследования

Обезболивающий эффект препаратов ГиК давно известен и нашел подтверждение в данном исследовании. Уменьшение интенсивности болевого синдрома наблюдалось во всех группах, как в раннем, так и в отдаленном периоде. На 7-ой день после внутрисуставного введения интенсивность боли по ВАШ в группах АФ и ФУл уменьшилась на 21%, в группе ФКр на 11%, через 90 дней анальгетический эффект нарастал и уменьшение показателей боли по сравнению с исходными значениями составило: для АФ – 30%, для ФКр – 46% и для ФУл – 57%. Интенсивность боли по опроснику WOMAC также прогрессивно снижалась с течением времени, объективно уменьшалась скованность, несмотря на незначительную ее выраженность до начала лечения, и улучшалась функциональная способность во всех группах исследования. Динамика суммарного индекса WOMAC в группах через 7 дней составила: АФ – 18%, ФКр – 13%, ФУл – 23% от исходных значений. Такая разница эффектов «на короткой дистанции» может быть объяснена более выраженным противовоспалительным действием немодифицированной кросс-линк связями ГиК, которое реализуется сразу же после введения
препарата в сустав. Так как у «сшитой» ГиК вискоиндукция выражена в большей степени за счет более медленного ее разрушения гиалуронидазами и увеличения сроков пребывания в суставе, повышенной резистентности к химическим и механическим нагрузкам, ее эффект становится заметнее на «длинной дистанции», что согласуется с полученными нами результатами [9,10].
Через 90 дней динамика показателей индекса WOMAC претерпела следующие изменения (снижение от исходных значений в%): АФ – 27%, ФКр – 31%,ФУл – 47 (рис. 1).

Можно предполагать, что высокая разовая доза действующего вещества ГиК, попадающей в сустав (для ФУл – 120 мг за одно введение), оказывает не только более выраженное противоспалительное действие, но и ускоряет восстановление реологических свойств эндогенной синовиальной жидкости. Тем не менее, надо понимать, что препараты ГиК не относятся к симптоматическим средствам немедленного действия, на реализацию их эффекта требуется определенный период, во время которого включаются механизмы репарации и метаболической коррекции синовиального гомеостаза [10].
По субъективной оценке с использованием пятиуровневой вербальной шкалы на втором визите (через 7 дней) значительное улучшение и улучшение отметили в группе АФ 80%, в группе ФКр 66,7%, в группе ФУл 73,3% пациентов, а через 90 дней в группе АФ 85%, ФКр – 93,4%, ФУл – 96,5% больных (табл.4). При этом самый заметный прирост пациентов со значительным улучшением в интервале от 7 до 90 дней продемонстрировал ФКр (6,7% – 54%). Один пациент в группе ФКр, продемонстрировавший ухудшение состояния, испытывал боль в суставе умеренной интенсивности на протяжении двух суток после введения препарата. В дальнейшем, через 90 дней он перешел в группу пациентов с улучшением состояния после лечения. Стабильное увеличение пациентов со значительным улучшением показал ФУл (соответственно 26,6% – 34,5% и 46,7% – 62%)

Число пациентов, не отметивших изменений после лечения, уменьшилось во всех группах, но достоверно выше осталось в группе АФ (табл.5).

Таблица 5. Субъективная оценка эффективности лечения в группах

Согласно опросу в группах через 7 дней после внутрисуставного введения препарата полностью отказались от приема НПВП: АФ – (6) 20%, ФКр – (8) 27%, ФУл – (10) 33%
пациентов, через 90 дней смогли полностью отказаться от приема НПВП, включая редкий ситуационный прием: АФ – (12) 44%, ФКр – (18) 69%, ФУл – (21) 73% пациентов.

В проведенном исследовании наилучший клинический эффект продемонстрировал препарат ФУл, рекомендованный для однократного внутрисуставного введения и отличающийся, в первую очередь, высокой разовой дозировкой ГиК.

Можно предполагать, что повышение количества действующего вещества ГиК во вводимом растворе, будет приводит к более быстрому включению ее в такие процессы, как репаративная регенерация тканей, клеточная дифференцировка, морфогенез, ангиогенез и воспаление. Также более высокая доза ГиК будет обеспечивать вокруг себя концентрацию других гликозаминогликанов и образовывать агрегаты протеогликанов, обладающих большей гидрофильностью и эластичность по сравнению со свободными протеогликанами. Важным свойством вводимой в сустав немодифицированной ГиК в виде гиалуроната натрия (той соли, которая и присутствует в нашем организме), является способность обеспечивать миграцию клеток и диффузию биологически активных веществ [11].

Особенно важной представляется реализация этих свойств ГиК в суставной полости, поскольку хрящ является бессосудистой структурой и процессы его жизнеобеспечения связаны с процессами диффузии в синовиальной среде. Высокая биосовместимость немодифицированной ГиК с тканями, ее неиммуногенность позволяют использовать высокие концентрации без ущерба для безопасности терапии [11,12,13]. В то же время, в нашем исследовании продемонстрировано, что препарат ГиК, обработанный кросс-линкером (ФКр), не оказывая быстрого симптоматического эффекта, значительно наращивает его через 10-12 недель после введения, обеспечивая устойчивое пролонгированное действие за счет повышенной резистентности к разрушению в полости сустава.

Результаты, полученные в данном исследовании, могут быть обобщены для группы пациентов среднего возраста до 50 лет с ранними рентгенологическими стадиями ОА: I и IIпо Kellgren-Lawrense. Именно эта группа пациентов наиболее хорошо отвечает на вискосупплиментарную терапию и наиболее длительно сохраняет эффект от лечения. Особенно важно, что сегодня пациенты в возрасте от 40 до 50 лет составляют трудоспособную часть общества и настроены на продолжение карьеры и ведение активного образ жизни. Применение любого из препаратов ГиК способствует облегчению боли и восстановлению двигательной активности.
Однако имеющиеся отличия в концентрации гиалуроновой кислоты, количестве действующего вещества и особенностях физико-химического строения имплантов синовиальной жидкости могут отражаться на результативности терапии.

Высокая разовая доза ГиК в составе Флексотрона Ультра (в 1,8 раза выше, чем в составе Армавискона Форте и в 2 раза выше, чем в составе Флексотрона Кросс) обеспечивает с
одной стороны более быстрое, а с другой – пролонгированное анальгетическое, противовоспалительное, анаболическое, любрикативное действие. На «короткой дистанции» в первую неделю после введения наилучший ответ по субъективной оценке пациентов имела группа, получившая АФ, сопоставимый результат был в группе ФУл. Через 90 дней все пациенты субъективно ощущали себя лучше, чем до начала лечения, но высшую субъективную оценку результатам лечения дали пациенты, получившие ФУл и сопоставимую ФКр. Наиболее явное потенцирование положительного воздействия на симптомы с течением времени демонстрировала группа ФУл. В ней усиление анальгетического действия и улучшение функционального состояния к 90 дню наблюдения было статистически значимо. Объективные данные демонстрируют наилучшую эффективность высокой концентрации и увеличенного объема ГиК (Флексотрон Ультра) как «на короткой, так и на длинной дистанции» в лечении ОА коленного сустава. Это связано с максимальной компенсацией недостаточности ГиК в пораженном суставе, обеспечением полной механической защиты при внешней нагрузке на сустав за счет увлажнения и обволакивания суставных поверхностей и создания амортизации для предотвращения дальнейшего повреждения пораженных структур при соударении, а также с более выраженным, чем в низкодозовых препаратах ГиК влиянием на гидрофильность внутрисуставных тканей, воспаление и физические свойства эндогенной ГиК. Снижение потребности в НПВП с одной стороны демонстрирует достаточный обезболивающий эффект внутрисуставного введения препаратов ГиК, а с другой стороны обеспечивает предотвращение нежелательных воздействий системных НПВП у больных с сопутствующей соматической патологией. Хорошая и отличная переносимость препаратов ГиК кислоты и отсутствие конкурентных фармакологических взаимодействий с препаратами системной лекарственной терапии у больных с коморбидностью выводят метод локальной внутрисуставной терапии на особые позиции в связи с исключительным сочетанием высокой эффективности и безопасности в лечении ОА.