Применение внутрисуставных инъекций полинуклеотидов для прекондиционирования сустава перед введением бионической кросс-линк гиалуроновой кислоты

РЕЗЮМЕ
В статье рассматривается применение внутрисуставных инъекций полинуклеотидов для прекондиционирования сустава перед введением высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (ГК) в контексте лечения остеоартрита (ОА). ОА продолжает оставаться одной из основных проблем, значительно влияющих на качество жизни пациентов, вызывая боли и ограничивая подвижность суставов. Традиционная терапия, включающая инъекции ГК, демонстрирует обнадеживающие результаты, особенно в случае использования перекрестно-сшитой ГК, изучаемой за ее продолжительный терапевтический эффект. Однако, на практике, отсутствие должного ответа на лечение у пациентов с активными синовитами создает необходимость в новых методах подготовки сустава к инъекциям. В статье рассматриваются подходы к прекондиционированию, включая предварительное использование полинуклеотидов как средства, способствующего улучшению исхода лечения. Препараты полинуклеотидов обладают потенциальными преимуществами, способствуя восстановлению тканей и улучшая восприятие инъекций ГК. Результаты предварительных исследований подчеркивают важность данной стратегии в практике ортопедической и ревматологической помощи, указывая на возможность значительного повышения качества жизни пациентов с ОА за счет комплексного подхода к внутрисуставной терапии.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА
остеоартрит, внутрисуставные инъекции, перекрестно сшитая гиалуроноая кислота, полинуклеатиды, прекондиционирование сустава

ВВЕДЕНИЕ

Остеоартрит (ОА) остается одной из ведущих проблем, значимо снижающих качество жизни пациентов, вызывая болевые ощущения и ограничивая подвижность суставов [1].

В поиске эффективных и быстродействующих способов контроля этого заболевания в последнее время все больше внимания уделяется методам локальной инъекционной терапии, в том числе, препаратам гиалуроновой кислоты (ГК) [2-4].

Препараты ГК традиционно применяются для улучшения функциональности сустава за счет улучшения реологических свойств суставной жидкости. Особое внимание в последнее время уделяется препаратам перекрестно-сшитой (Cross-Linked) гиалуроновой кислоты (ПСГК), обладающей повышенной устойчивостью и, следовательно, более продолжительным терапевтическим эффектом [5, 6].

Внутрисуставное введение подобных препаратов, рассматривается как один из наиболее перспективных методов достижения быстрого и продолжительного контроля над симптомами остеоартрита, такие как боль и ограничение функции сустава. Однако, в повседневной практике, врачам нередко приходится сталкиваться с рядом ограничений при применении препаратов ГК, в частности, с наличием активных синовитов, особенно у пациентов, имеющих другие ревматические заболевания и вторичный остеоартрит. Наличие подобных ограничений позволяет задуматься о разработке методик прекондиционирования сустава, т.е. его подготовки к введению препаратов высокомолекулярной ГК. В настоящее время уже достаточно хорошо изучены и описаны сочетания внутрисуставного введения высокомолекулярной ГК с предварительным применением глюкокортикостероидов (ГКС) и/или препаратов низкомолекулярной ГК [7 - 9].

Также, одной из возможных перспектив в прекондиционировании сустава видится применение таких препаратов, как полинуклеотиды (ПН). Препараты ГК оказали значительное влияние на терапию остеоартрита, особенно у пациентов, которым не помогают традиционные фармакологические методы лечения. Для пациентов, у которых отсутствует должный ответ на фармакологическую терапию или имеются сопутствующие заболевания, ограничивающие медицинские возможности, внутрисуставные инъекции с гиалуроновой кислотой играют важную роль [10 - 12].

На протяжении всего периода внутрисуставного применения препаратов ГК актуальным оставались вопросы увеличения выраженности и продолжительности эффекта, что позволило бы увеличить интервалы между необходимостью внутрисуставного вмешательства, улучшая тем самым качество жизни пациента. История получения ПСГК для внутрисуставного введения прошла несколько этапов. Препараты первого поколения были разработаны еще в начале 1980-х гг., но, в силу своих биологических свойств (в производстве использовались продукты животного происхождения, в т.ч. петушиные гребни) они могли вызывать гранулематозное воспаление, эозинофильную инфильтрацию и значительное увеличение количества клеток в синовиальной жидкости (СЖ) [13].

Это привело к появлению новой на тот период технологии NASHA (non-animal stabilized hyaluronic acid), в ходе которой использовались не петушиные гребни, а продукты бактериальной ферментации, а сама реакция поперечной сшивки происходила при определенной температуре. В дальнейшем происходило усовершенствование технологий получения гидрогелей ГК, что привело к разработке современной запатентованной технологии Crosslinked Hyaluronic Acid Platform (CHAP) [13].

Для получения сшитой ГК на основе технологии CHAP используют две разные температуры в течение более длительного времени для обеспечения полноты сшивания молекул. Особенность технологии состоит в том, что перед созданием межмолекулярных ковалентных связей между молекулами ГК их предварительно «запутывают в клубок». Именно эта дополнительная опция позволяет использовать меньше кросс-линкера («вещества» для создания связей) и тем самым обеспечивает важные характеристики ПСГК, такие как «легкость» введения и хорошую переносимость препарата пациентом [14].

Препараты на основе это технологии называются «бионическими кросс-линками». Эффективность ПСГК в клинической практике подтверждается многочисленными исследованиями, демонстрирующими её превосходство над более традиционными линейными формами. По данным исследований ПСГК показывает превосходство над линейными формами по показателю боли на 26-й и 52-й неделях, что свидетельствует о её долговременном положительном воздействии [5, 9, 12, 13, 15].

Преимущества ПСГК заключаются не только в улучшении вязкоэластичных свойств суставной жидкости, но и в способности уменьшать выраженность воспалительных процессов. В ряде работ при биохимическом исследовании синовиальной жидкости продемонстрировано снижение концентрации провоспалительных цитокинов, стабилизация уровня CTX-II [5].

Также отмечено, что применение ПСГК способствовало снижению экспрессии генов ИЛ - 8, индуцибельной синтазы, оксида азота и ФНО-α [6, 13, 14, 16].

Следовательно, ПСГК может оказывать защитный эффект в виде снижения выработки провоспалительных цитокинов и матриксных металлопротеиназ (ММРs) – ферментов, разрушающих хрящ и способствующих повреждению суставов при ОА [7].

Эти данные свидетельствуют о комплексном восстановительном воздействии гиалуроновой кислоты на суставы и подчеркивают не только краткосрочные, но и долговременные преимущества использования ПСГК, обеспечивая комплексное восстановление и улучшение состояния суставов [17].

Таким образом, ПСГК представляет собой важный компонент лечения остеоартрита, благодаря своей способности не только уменьшать болевые ощущения, но и оказывать структурно восстанавливающее воздействие. Это особенно актуально для пациентов, испытывающих сильные ограничения подвижности сустава от болевого синдрома, для которых высокоэффективная терапия с использованием ПСГК может стать решающим фактором в возвращении к активной жизни.

Флексотрон® Кросс позиционируется как первый в России бионический кросс-линк препарат, свойства которого соответствуют принципам действия нативной синовиальной жидкости. Технология получения препарата (СНАР) обеспечивает лучшие амортизационные свойства, достаточную легкость введения, хорошую переносимость и длительный эффект, позволяющий применять 1 инъекцию на курс. Кроме того, на второй неделе после введения Флексотрон® Кросс по мере распада поперечных связей модулирует биологические факторы и уменьшение боли, в этом случае действие продукта обусловлено процессом вискоиндукции собственной ГК [18].

В результате прямого сравнения Флексотрон® Кросс, являющегося третьим поколением ПСГК, с предшествующим аналогом, было продемонстрировано, что в обеих группах наблюдалось значительное улучшение показателей индекса боли по ВАШ, WOMAC. Однако у пациентов, получавших Флексотрон® Кросс, наблюдалась значительно более быстрая положительная динамика показателя боли через 1, 3 и 6 мес. по сравнению с теми, кто получал препараты предыдущего поколения [19].

Кроме того, показатель скованности (WOMAC), оцененный через 6 мес., также свидетельствовал в пользу лечения современными средствами [19].

При прямом сравнении эффективности и безопасности использования Флексотрон^® Кросс и Дьюралана в течение 52 нед. при лечении ОА коленного сустава отмечено улучшение в обеих группах, однако показатели боли и скованности по ВАШ и WOMAC оказались лучше в группе Флексотрон^® Кросс: отмечалось более короткое время выполнения теста «встань и иди» и более высокий показатель удовлетворенности, чем в группе Дьюралана, в течение первых 39 нед. наблюдения [18].

Как показывают обзоры, интеграция таких препаратов в терапевтические схемы должна учитывать индивидуальные особенности пациента, специфику заболевания, а само введение препарата также имеет ряд особенностей, которые необходимо учитывать при работе с ним.
Высокая плотность препарата Флексотрон® Кросс может обусловливать кратковременный (до 2 -3 дней) дискомфорт и ощущение распирания в суставе после введения препарата, которые не являются побочным эффектом или осложнением и в большинстве случаев проходят самостоятельно. В случае необходимости для уменьшения дискомфорта можно использовать холод и нестероидные противовоспалительные средства. Кроме того, снизить частоту развития дискомфорта помогают сгибатель но-разгибательные движения в коленном суставе сразу после введения препарата.

Необходимо помнить, что введение продуктов ПСГК требует обязательного соблюдения ряда условий, основными из которых является:
1. Инъекции в «сухой» сустав. Даже если выпот небольшой – 5 мл и более, лучше перед введением ГК и вообще любого препарата для локальной инъекционной терапии (ЛИТ) выяснить с чем связано воспаление;
2. При ревматологическом заболевании вводить ГК можно только в период ремиссии. Ремиссия должна быть стойкой, не менее 6 мес. Введение осуществляется только после консультации ревматолога, оценки активности заболевания, в т.ч. с применение объективных методов исследования и расчетом соответствующих индексов, при наличии таковых [20].

Прежде всего, врачу необходимо убедиться в отсутствии синовита, либо, если синовит имеется, выполнить подготовку - «прекондиционирование» сустава.
Прекондиционирование сустава перед введением ПСГК является перспективной стратегией, улучшающей клинические результаты лечения остеоартрита [7].

Так уже описаны методики применения линейной ГК перед введением ПСГК. Показано, что при их последовательном введении с интервалом одна неделя и повторном введении через шесть месяцев отмечалось улучшение функциональных показателей по индексу WOMAC, увеличение диапазона движений, снижение выраженности боли, а также снижение концентрации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-9, ИЛ-17 и др.) в плазме крови и синовиальной жидкости, увеличение толщины хрящевой пластинки по данным ультразвукового исследования [7, 9, 21].

Значимым представляется и то, что указанные эффекты сохранялись через 12 месяцев от начала экспериментальной части исследования. Подобное последовательное применение линейной (например, Флексотрон Смарт) и сшитой форм ГК позволяет более полно реализовать ее возможности, раскрыть протективный потенциал и обеспечить прекондиционирование сустава [7].

Также имеются данные об эффективности совместного применения препаратов полинуклеотидов и ГК.
Полинуклеотиды представляют собой смесь пуринов, пиримидинов, дезоксирибонуклеотидов и дезоксирибонуклеозидов с трофической активностью. Они не производятся синтетическим путем и имеют естественное происхождение. Высокоочищенные полинуклеотиды обеспечивают постоянную поддержку вязкости, а также обеспечивают азотистыми основаниями предшественников нуклеозидов и нуклеотидов хондроциты и мезенхимальные клетки. Высокоочищенные полинуклеотиды природного происхождения при введении в полость сустава подвергаются ферментативному расщеплению с высвобождением нуклеозидов, нуклеотидов и азотистых оснований, обеспечивая тем самым долговременные увлажняющие и вязкоупругие свойства синовиальной жидкости [22].

ПН могут индуцировать выработку коллагена, миграцию некоторых типов клеток, в том числе и мезенхимальных стволовых и, тем самым, стимулировать рост хрящевой ткани и повышать регенеративные свойства хряща. Как показало исследование in vitro посредством воссоздания благоприятной физиологической микросреды здорового хряща c помощью полинуклеотидов оказывается прямое воздействие на хондроциты с возможностью восстановления атрофированных тканей. Все биоптаты атрофированной хрящевой ткани, пролеченные in vitro, восстанавливали нормальное образование коллагена II типа, аггрекана и демонстрировали активный синтез хрящевого матрикса, который ранее был угнетен [22, 23, 24].

Таким образом, ПН демонстрировали протективный эффект in vitro в виде предотвращения истощения функции тканей или клеток, полученных из биоптатов хряща [23].

Кроме того, показано, что ПН способствуют уменьшению воспаления, что подтверждено исследованием уровня провоспалительных цитокинов в синовиальной жидкости на фоне лечения полинуклеотидными препаратами [24, 25].

В доклинических и клинических исследованиях полинуклеотиды показали положительные результаты в регенерации костно-мышечной ткани, снижении деградации протеогликанов и активности MMPs в хрящевой ткани. На модели артрита отмечено уменьшение признаков воспаления и продукции провоспалительных цитокинов [23].

Высокоочищенные полинуклеотиды также показали противовоспалительное действие за счет частичного ингибирования пути NF-κB [26].

В клинических испытаниях инъекции полинуклеотидов показали хорошую переносимость и эффективность в уменьшении боли в суставах при лечении ОА коленного сустава [24, 26].

Показано так же, что сочетанное применение ПН и ГК приводило к снижению уровня MMP, IL-6, TNF-a и PGE2 в СЖ, тогда как лечение только одной ГК приводило к снижению только показателей IL -6, IL-8 и PGE2. [10, 11, 27].

Синергия между ПН и ГК в отношении трофики хондроцитов и контроля боли была убедительно доказана in vitro и in vivo, так же как и безопасность обеих групп препаратов [10].

Потенцирующий эффект этих двух средств является обоснованием для их совместного применения. Результаты двухлетнего двойного слепого исследования подтвердили, что одновременное внутрисуставное введение комбинации ПН и ГК имеет значительные преимущества по влиянию на боль и функциональные нарушения в коленном суставе в сравнении с применением только ГК.
Эффективность лечения остеоартрита существенно повышается при использовании стратегии прекондиционирования суставов перед введением ПСГК. Важным элементом этой стратегии является применение полинуклеотидов. Эти молекулы демонстрируют высокую вискосуплиментарность, благодаря связыванию поляризованных молекул с ионами воды, что позволяет им функционировать как через фармакологические, так и нефармакологические механизмы. Эта многофункциональность полинуклеотидов делает их ценным дополнением к терапии гиалуроновой кислотой, особенно в прединъекционной подготовке суставов.
В контексте прекондиционирования сустава перед применением препаратов ПСГК ключевой является способность полинуклеотидов подавлять воспаление и стимулировать синтез суставного матрикса. Исследования подтверждают, что полинуклеотиды могут подавлять воспаление и стимулировать синтез матрикса в модели остеоартрита, что может быть полезно для прекондиционирования сустава перед введением кросс-линк препаратов [15].

Противовоспалительные свойства полинуклеотидов подкрепляют их использование в терапии остеоартрита, поскольку они не только уменьшают воспалительный ответ, но и способствуют восстановлению суставного матрикса.
Уменьшая воспаление и ускоряя восстановление тканей, полинуклеотиды способствуют созданию более благоприятных условий для применения ПСГК, что повышает эффективность последующей терапии.
Таким образом, сочетанное последовательное использование полинуклеотидов и ПСГК открывает новые горизонты в лечении остеоартрита, демонстрируя улучшение как структуры, так и функции суставов. Это подход позволяет достичь более стойких клинических результатов, что делает его перспективным направлением в управлении заболеваниями суставов.
В повседневной практике врачам - ревматологам приходится зачастую сталкиваться с ситуациями, когда основное ревматологическое заболевание, будь то РА или АС, удается успешно контролировать на фоне адекватной терапии, однако, пациента продолжает беспокоить боль в суставах и нарушение его функции, связанные с развившимся и прогрессирующим вторичным остеоартритом. Как правило, такие пациенты имеют дополнительно еще и сложный коморбидный фон, ограничивающий врача в возможностях медикаментозной терапии. Именно в таких случаях, на наш взгляд, ЛИТ с применением ПСГК может обеспечить хороший долгосрочный эффект при относительно минимальных (1-2 инъекции) терапевтических воздействиях, не оказывая при этом выраженного системного действия и системных нежелательных явлений. А для скорейшего оказания помощи в таких ситуациях может быть как раз полезна стратегия с прекондиционированием сустава препаратами ПН. В нашей клинике в настоящее время идет накопление данных о положительном эффекте такого подхода. Кроме того, мы пытаемся разработать способы оценки терапевтического эффекта, в том числе с помощью УЗИ.
Ниже мы хотим поделиться достаточно наглядным, как нам кажется, клиническим примером из нашей собственной практики.

Клиническое наблюдение

Пациентка Д.,65 лет.
Длительно наблюдается в клинике факультетской терапи ВМедА по поводу серопозитивного ревматоидного артрита. Дебют заболевания с конца 2003 г., когда впервые появились артриты голеностопных суставов, суставов кистей. Стационарно в клинике ФТ ВМедАдиагностирован РА. Назначена БПВП сульфасалазином (СФ) 1,5 г/сут с положительным эффектом. Через 8 мес самостоятельная отмена препарата ввиду купирования суставного синдрома. С 2007 г усиление интенсивности болей, ограничение движений в мелких суставах кистей, стоп, лучезапястных, голеностопных, коленных суставах со скованностю по утрам в течение 2 ч. Самостоятельно принимала НПВП (найз) 200 мг/сут с временным положительным эффектом.
C 05.2008г. наблюдается отрицательная динамика в виде нарастания интенсивности артралгий мелких суставов кистей и стоп, коленных суставов (КС), утренней скованности. Произведена коррекция БПВП, назначен метотрексат (МТХ) 10 мг/нед и преднизолон 10 мг/сут с постепенной отменой препарата. В сентябре 2011 г увеличена доза МТХ до 25 мг/нед – без эффекта. С учетом неэффективности БПВП в ноябре 2011 г инициирована ГИБТ (Тоцилизумаб) с положительным эффектом в виде купирования артритов суставов кистей, стоп. Однако, сохраняется суставной синдром КС механического характера. С этого времени - постепенное нарастание массы тела (ИМТ 35.9)
С 2017 г. наблюдается резистентность к проводимой терапии, нарастание о/фазовой активности, выполнена смена ГИБТ (ритуксимаб) с положительным эффектом. Однако, сохраняются артралгии КС механического и нагрузочного характера на фоне дальнейщего повышения массы тела (ИМТ 40.8)
С 2020 по 2023 г. на фоне проводимой ГИБТ ритуксимабом, БПВП (МТХ 25 мг/нед) достигнута низкая активность основного заболевания (DAS 28 2,2), уменьшилась интенсивность артралгий и артритов суставов кистей, стоп.  Однако, отмечается дальнейшее нарастание м/тела (ИМТ 51,7), формирование сгибательной контрактуры КС. На тот момент констатирован полный контроль над ревматоидным артритом с отсутствием лабораторной активности и структурного прогрессирования. Однако, у пациентки на первый план выходили вторичный явления полиостеоартрита с вовлечением коленных суставов (двусторонний гонартроз II-III ст. по Келлгрену), хронический синовит левого коленного сустава и значимый коморбидный фон, включающий СД 2 типа, гипертоническую болезнь. Рентгенологически имели место выраженное сужение суставной щели и множественные остеофиты левого КС (рис. 1).
По данным УЗИ сохранялся синовит левого КС, вызывающий постоянные жалобы на боль и ограничение подвижности в указанном суставе (рис. 2).

Явления синовита расценены нами как проявления вторичного ОА. В связи с полиморбидным фоном пациентки (в анамнезе – сахарный диабет 2-го типа, морбидное ожирение, гипертоническая болезнь), для уменьшения количества принимаемых препаратов и чтобы избежать вероятных негативных последствий от применения нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикостероидов, принято решение применить ЛИТ.
С учетом наличия синовита I этапом проведено прекондиционирование сустава введением препарата ПН (Хронотрон®) 2 мл. Введение препарата пациентка перенесла удовлетворительно, болевых ощущений, нежелательных явлений не отмечала.
На контрольном осмотре через 1 нед явления синовита визуально не определялись, по данным УЗИ отмечалось незначительное количество жидкости в верхне-латеральном завороте в виде тонкой анэхогенной полоски. Количество сосудистых сигналов от синовиальной оболочки в режиме энергетического допплеровского картирования заметно уменьшилось (рис. 3).
Под УЗИ-навигацией выполнено внутрисуставное введение препарата Флексотрон® Кросс. Во время манипуляции пациентка отмечала чувство распирания в суставе, сохраняющееся в течение первых 2 сут после введения. При контрольном осмотре через 10 дней: КС визуально без признаков воспаления, на УЗИ-контроле признаков активного синовита не выявлено.
При контроле через 6 мес – синовит не рецидивировал. В настоящее время пациентка отмечает значимое улучшение качества жизни, расширение двигательной активности. По данным УЗИ-контроля признаков активного синовита не выявлено. Отмечена незначительная положительная динамика по толщине гиалинового хряща. Кроме того, произведена оценка эластических свойств гиалинового хряща методом эластометрии, показавшая также незначительную положительную динамику в эластометрических показателях гиалинового хряща: 14,78 kPa до лечения (рис. 4) и 1,72 kPa – после (рис. 5).
Данная методика не является апробированной для оценки качества терапии ОА, однако, на наш взгляд, имеет определенные перспективы в данном направлении и требует дальнейшего исследования.

Заключение

Таким образом, интеграция полинуклеотидов в процесс лечения остеоартрита обогащает терапевтические стратегии, открывая новые горизонты в управлении этим заболеванием. Сочетанное использование полинуклеотидов и гиалуроновой кислоты способствует улучшению структуры и функции суставов, что в итоге приводит к более стойким клиническим результатам. Этот подход позволяет перейти на новый уровень в лечении заболеваний суставов, дополняя существующие методики новыми научными разработками и способствуя достижению оптимальных результатов терапии.
Применение ПСГК продемонстрировало значимый эффект в лечении пациентов с остеоартритом, особенно для того контингента пациентов, кто не получил должных результатов от традиционной терапии. Препарат не только улучшает механические свойства суставов и снижает болевые ощущения, но и оказывает выраженное противовоспалительное воздействие, способствуя более стойкому купированию суставного синдрома. Таким образом, применение перекрестно-сшитой формулы ГК является более предпочтительным у пациентов с целью долговременного улучшения качества жизни.
Комплексный подход в лечении остеоартрита, такой как применение ПН для прекондиционирования сустава перед ПСГК открывает новые возможности в контроле над этим заболеванием, в частности, осуществляется подготовка суставного аппарата перед введением ПСГК, а также усиливается общий терапевтический результат: стойкое купирование болевого синдрома, восстановление функции сустава, улучшение качества жизни пациентов.
Направления для дальнейших исследований включают в себя углубленное изучение взаимодействия перекрестно-сшитой гиалуроновой кислоты с иными биомолекулами и расширение знаний о её механизмах действия. Это позволит оптимизировать терапию и разрабатывать новые, более эффективные методы лечения, способствующие улучшению состояния пациентов с остеоартритом и другими суставными заболеваниями.