Получите консультацию
по телефону
по телефону
Статья
Флексотрон Форте
Локальная терапия при остеоартрите и патологиях околосуставных мягких тканей:
фокус на гиалуроновую кислоту.
Стребкова Е.А.1 (Strebkova E.), Алексеева Л.И.1,2(Alekseeva L.)
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», отдел метаболических заболеваний костей и суставов
Federal State Budgetary Scientific Institution «V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology», department of metabolic diseases of bones and joints
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации
The Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, department of rheumatology
Стребкова Екатерина Александровна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник, лаборатория остеоартрита, отдел метаболических заболеваний костей и суставов ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой, +79099199988, dr.ekaterinastrebkova@yandex.ru, ORCID 0000-0001-8130-5081
Алексеева Людмила Ивановна, доктор медицинских наук, руководитель отдела метаболических заболеваний костей и суставов ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой, профессор кафедры ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, +79104068809, dr.alekseeva@gmail.com, ORCID 0000-0001-7017-0898
Ответственный за контакты с редакцией: Стребкова Екатерина Александровна, +79099199988, dr.ekaterinastrebkova@yandex.ru
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии имени В.А. Насоновой», отдел метаболических заболеваний костей и суставов
Federal State Budgetary Scientific Institution «V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology», department of metabolic diseases of bones and joints
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Министерства здравоохранения Российской Федерации
The Russian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation, department of rheumatology
Стребкова Екатерина Александровна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник, лаборатория остеоартрита, отдел метаболических заболеваний костей и суставов ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой, +79099199988, dr.ekaterinastrebkova@yandex.ru, ORCID 0000-0001-8130-5081
Алексеева Людмила Ивановна, доктор медицинских наук, руководитель отдела метаболических заболеваний костей и суставов ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой, профессор кафедры ревматологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, +79104068809, dr.alekseeva@gmail.com, ORCID 0000-0001-7017-0898
Ответственный за контакты с редакцией: Стребкова Екатерина Александровна, +79099199988, dr.ekaterinastrebkova@yandex.ru
РЕЗЮМЕ
Остеоартрит и скелетно-мышечная патология представляют собой самую распространенную группу заболеваний опорно-двигательного аппарата. Локальная терапия с применением гиалуроновых кислот занимает одну из ведущих позиций в лечении как остеоартрита, так и патологии мягких тканей, включая плантарную тендинопатию. В данном обзоре будет представлена обновленная информация, демонстрирующая основные механизмы действия гиалуроновой кислоты при скелетно-мышечных заболеваниях, клиническую эффективность и безопасность при ОА и плантарном фасциите.
Ключевые слова: остеоартрит, плантарный фасциит, гиалуроновая кислота, патология околосуставных мягких тканей.
Введение
Рост распространенности остеоартрита (ОА) является важной проблемой современной ревматологии и здравоохранения в целом. В 2023 г. были представлены обновленные эпидемиологические данные «глобального исследования бремени болезней» в отношении роста числа случаев пациентов с ОА. По результатам анализа 595 миллионов человек во всем мире страдает ОА, что составляет более 7% населения Земного шара, причем за 30-и летний период заболеваемость ОА выросла на 132,2%. Такая распространенность ОА в настоящее время определяет неутешительный прогноз. Так, к 2050 г. число случаев ОА коленных суставов вырастет на 74,9%, ОА суставов кистей на 48,6%, ОА тазобедренных суставов на 78,6%, соответственно [1].
Важно отметить, что ОА по-прежнему остается на лидирующих позициях по количеству прожитых лет с инвалидностью. Доклад Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о старении и здоровье подчеркивает серьезность проблемы ОА как основной причины инвалидности у взрослых в возрасте 60 лет и старше. Учитывая, что население планеты стареет, бремя ОА для здоровья и экономики увеличивается. ВОЗ объявила 2021–2030 годы «десятилетием здоровой старости» с упором не только на ожидаемую продолжительность жизни, но и на ее качество. Такое определение дает возможность сосредоточиться на бремени ОА, особенно учитывая хроническую природу этого заболевания и его влияние на повседневную деятельность человека. Особое внимание уделяется в данном изложении программам профилактики, своевременной диагностике и лечению ОА на ранней стадии, что поможет снизить риски инвалидизации в будущем [2,3].
Важной проблемой, определяющей тяжесть течения ОА и трудности в лечении, является наличие «мультиморбидности», т.е. сосуществование у пациента нескольких хронических заболеваний (сердечно-сосудистые, эндокринологические нозологии, патология желудочно-кишечного тракта, почек и др.). В 2023 г был проведен международный совет экспертов с участием лидеров современной ревматологии – член-корр. РАН, директор ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой, профессор, д.м.н. А.М. Лила, академик РАН, заведующий НИЛ ревматологии, профессор, д.м.н. В.И Мазуров, которые подчеркнули важность персонализированного подхода в терапии ОА и междисциплинарного взаимодействия в курации пациентов с ОА [4].
Современная терапия ОА представляет собой пошаговый алгоритм назначения комбинации немедикаментозных методов (образовательные программы для пациента, комплексы лечебной гимнастики, рекомендации по снижению массы тела, реабилитационные мероприятия, коррекция биомеханических нарушений, проведение физиотерапевтических процедур) и фармакологических препаратов (назначение системных и локальных НПВП с учетом риска развития класс-специфических нежелательных реакций, болезнь-модифицирующих препаратов (DMOADs) и проведение локальной внутрисуставной терапии). У пациентов с тяжелым течением ОА, с высокой интенсивностью боли, при неэффективности выше представленных мероприятий обсуждается назначение опиоидных анальгетиков, антиконвульсантов или антидепрессантов. На следующем этапе при прогрессирующих формах ОА, развитии выраженных деформаций, существенно снижающих качество жизни пациента показана консультация травматолога-ортопеда для определения показаний к хирургическому лечению ОА. Одним из важных методов лечения ОА является внутрисуставное/околосуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты. Данный вид терапии особенно актуален для пожилых пациентов в условиях мультиморбидности, при невозможности использовать НПВП и другие средства для лечения ОА [5].
Эффективность и безопасность применения внутрисуставных препаратов гиалуроновой кислоты представлена в большом количестве работ и клинических исследований. Несмотря на это, остаются спорные моменты в применении данного вида терапии у пациентов с ОА. Это связано с неоднородностью препаратов гиалуроновой кислоты (разные источники получения, молекулярная масса, структура, наличие дополнительных молекул), а также отсутствием четких рекомендаций по количеству курсов введения препаратов. Вместе с этим большая доказательная база по эффективности данного метода лечения определяет включение внутрисуставной терапии препаратами гиалуроновых кислот в отечественные клинические рекомендации по лечению ОА [6].
Рост распространенности остеоартрита (ОА) является важной проблемой современной ревматологии и здравоохранения в целом. В 2023 г. были представлены обновленные эпидемиологические данные «глобального исследования бремени болезней» в отношении роста числа случаев пациентов с ОА. По результатам анализа 595 миллионов человек во всем мире страдает ОА, что составляет более 7% населения Земного шара, причем за 30-и летний период заболеваемость ОА выросла на 132,2%. Такая распространенность ОА в настоящее время определяет неутешительный прогноз. Так, к 2050 г. число случаев ОА коленных суставов вырастет на 74,9%, ОА суставов кистей на 48,6%, ОА тазобедренных суставов на 78,6%, соответственно [1].
Важно отметить, что ОА по-прежнему остается на лидирующих позициях по количеству прожитых лет с инвалидностью. Доклад Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) о старении и здоровье подчеркивает серьезность проблемы ОА как основной причины инвалидности у взрослых в возрасте 60 лет и старше. Учитывая, что население планеты стареет, бремя ОА для здоровья и экономики увеличивается. ВОЗ объявила 2021–2030 годы «десятилетием здоровой старости» с упором не только на ожидаемую продолжительность жизни, но и на ее качество. Такое определение дает возможность сосредоточиться на бремени ОА, особенно учитывая хроническую природу этого заболевания и его влияние на повседневную деятельность человека. Особое внимание уделяется в данном изложении программам профилактики, своевременной диагностике и лечению ОА на ранней стадии, что поможет снизить риски инвалидизации в будущем [2,3].
Важной проблемой, определяющей тяжесть течения ОА и трудности в лечении, является наличие «мультиморбидности», т.е. сосуществование у пациента нескольких хронических заболеваний (сердечно-сосудистые, эндокринологические нозологии, патология желудочно-кишечного тракта, почек и др.). В 2023 г был проведен международный совет экспертов с участием лидеров современной ревматологии – член-корр. РАН, директор ФГБНУ НИИР им. В.А.Насоновой, профессор, д.м.н. А.М. Лила, академик РАН, заведующий НИЛ ревматологии, профессор, д.м.н. В.И Мазуров, которые подчеркнули важность персонализированного подхода в терапии ОА и междисциплинарного взаимодействия в курации пациентов с ОА [4].
Современная терапия ОА представляет собой пошаговый алгоритм назначения комбинации немедикаментозных методов (образовательные программы для пациента, комплексы лечебной гимнастики, рекомендации по снижению массы тела, реабилитационные мероприятия, коррекция биомеханических нарушений, проведение физиотерапевтических процедур) и фармакологических препаратов (назначение системных и локальных НПВП с учетом риска развития класс-специфических нежелательных реакций, болезнь-модифицирующих препаратов (DMOADs) и проведение локальной внутрисуставной терапии). У пациентов с тяжелым течением ОА, с высокой интенсивностью боли, при неэффективности выше представленных мероприятий обсуждается назначение опиоидных анальгетиков, антиконвульсантов или антидепрессантов. На следующем этапе при прогрессирующих формах ОА, развитии выраженных деформаций, существенно снижающих качество жизни пациента показана консультация травматолога-ортопеда для определения показаний к хирургическому лечению ОА. Одним из важных методов лечения ОА является внутрисуставное/околосуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты. Данный вид терапии особенно актуален для пожилых пациентов в условиях мультиморбидности, при невозможности использовать НПВП и другие средства для лечения ОА [5].
Эффективность и безопасность применения внутрисуставных препаратов гиалуроновой кислоты представлена в большом количестве работ и клинических исследований. Несмотря на это, остаются спорные моменты в применении данного вида терапии у пациентов с ОА. Это связано с неоднородностью препаратов гиалуроновой кислоты (разные источники получения, молекулярная масса, структура, наличие дополнительных молекул), а также отсутствием четких рекомендаций по количеству курсов введения препаратов. Вместе с этим большая доказательная база по эффективности данного метода лечения определяет включение внутрисуставной терапии препаратами гиалуроновых кислот в отечественные клинические рекомендации по лечению ОА [6].
Гиалуроновая кислота: структура, функции и роль при ОА.
Роль гиалуроновой кислоты в метаболизме хрящевой ткани.
Ключевым компонентом гиалуроновой кислоты («гиалуронат» или «гиалуронан») является природный несульфатированный полисахарид, содержащий чередующиеся звенья D-глюкуроновой кислоты и N -ацетил-D-глюкозамина, связанных β -1,3- и β-1,4-гликозидными связями (рисунок 1) [7].
Ключевым компонентом гиалуроновой кислоты («гиалуронат» или «гиалуронан») является природный несульфатированный полисахарид, содержащий чередующиеся звенья D-глюкуроновой кислоты и N -ацетил-D-глюкозамина, связанных β -1,3- и β-1,4-гликозидными связями (рисунок 1) [7].
Рисунок 1. Схематическое строение молекулы гиалуроновой кислоты [7]
Гиалуроновая кислота является основным компонентом синовиальной жидкости сустава, обеспечивающая ее амортизационную функцию [8]. Синтез гиалуроновой кислоты осуществляется в плазматической мембране клеток (синовиоциты, хондроциты, фибробласты) с помощью ферментов гиалуронатсинтаз (HAS-протеины). Семейство HAS-1, -2, -3 обеспечивает продукцию гиалуроновой кислоты с различным молекулярно-массовым распределением. Белки HAS-1 и HAS-2 регулируют синтез гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой (от 2 × 105 до 2 × 106 кДа), в то время как HAS-3 производит гиалуронат меньшего размера (от 1 × 105 до 0,5 × 106 кДа). Гиалуроновая кислота с разной молекулярной массой может обладать различной биологической активностью. Так, гиалуронаты с малой молекулярной массой участвуют в процессах воспаления, ангиогенеза и пролиферации клеток, а гиалуроновые кислоты с более высоким молекулярным весом, наоборот, играют важную роль в противовоспалительном действии [9]. В некоторых работах было показано, что повышение экспрессии HAS-2 увеличивает концентрацию гиалуроната с более высокой молекулярной массой, что может быть одним из перспективных направлений в изучении терапевтических подходов к ОА [10].
Метаболизм гиалуроновой кислоты в тканях осуществляется за счет баланса процессов ее синтеза и деградации. Гиалуронидазы – основные ферменты, которые участвует в разрушении молекулы гиалуроновой кислоты. Эти ферменты подразделяются на несколько семейств, включая HYAL-1, HYAL-2 и PH-20, и играют ключевую роль в поддержании соответствующей концентрации и распределения гиалуроновой кислоты в тканях. Процессы деградации гиалуроновой кислоты также могут модулироваться активными формами кислорода, матриксными металлопротеиназами (ММП) и другими факторами, присутствующими во внеклеточной среде [11].
Гиалуроновые кислоты играют решающую роль в улучшении любрикантных свойств суставных поверхностей, уменьшении трения и поддержании протекции суставов. Известно, что гиалуронат функционирует как сигнальная молекула, регулируя пролиферацию клеток и процессы миграции хондроцитов, что способствует синтезу эндогенного гиалуроната (вискоиндукции) и уменьшает процессы разрушения хряща. Также отмечается и противовоспалительное действие гиалуроновых кислот с МВ 1-1,7 МДа, проявляющееся в уменьшении выработки провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, TNF-α, IL-17, и NO. Гиалуронат связывается с рецепторами CD44 и толл-подобными рецепторами (TLR 2 и 4), что помогает подавлять синтез провоспалительных медиаторов. Наконец, гиалуроновая кислота имеет важное значение в процессах биомеханики суставного хряща, так как является важным компонентом его внеклеточного матрикса [12].
При ОА средний размер молекул гиалуроната уменьшается в два раза (до 2700 кДа), что ведет к снижению механических и вязкоупругих свойств синовиальной жидкости [12]. Поэтому введение гиалуроновой кислоты при ОА является обоснованным подходом, учитывая ее многостороннее действие (диаграмма 1), включая влияние на воспалительные процессы и ремоделирование тканей [7].
В 2015 г. R.D. Altman и его коллегами был проведен большой систематический обзор, в котором подробно изложены доказательства многочисленных механизмов действия гиалуроновой кислоты при ОА. В анализ было включено 104 статьи. Хондропротективное действие гиалуроновой кислоты было описано в 67 научных работах (64,42%), которое заключается в стимуляции пролиферации и уменьшении процессов апоптоза хондроцитов. Связывание гиалуроновой кислоты с рецепторами CD-44 хондроцитов способствует не только снижению синтеза провоспалительных цитокинов, но и подавлению активности ММП-1,2,3,9 и 13, ADAMTS, активно участвующих в процессах деградации хряща ферментов. Кроме этого, обсуждалось ингибирующее влияние гиалуроновой кислоты на окислительный стресс за счет блокировки продукции активных форм кислорода. В некоторых работах было продемонстрировано снижение синтеза простагландина Е2 (ПГЕ-2), что еще раз подчеркивает терапевтическую ценность применения внутрисуставной терапии препаратами гиалуроновой кислоты. В 22 работах (21,15%) была подтверждена роль экзогенной гиалуроновой кислоты в синтезе протеогликанов и гликозаминогликанов. Противовоспалительный эффект препаратов гиалуроновой кислоты был показан в 21 исследовании (20,19%), выражающийся в основном в подавлении активности ИЛ-1β и других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ПГЕ-2 и ФНО-α). Доказательства амортизационного эффекта гиалуроновой кислоты при ОА были представлены в 10 работах (9,61%). В 8 исследованиях (7,69%) оценивались механизмы действия гиалуроновой кислоты на субхондральную кость, которые заключаются в ингибиции активности ИЛ-6 и ММП-13. Одним из доказательств позитивного действия на костную ткань явились результаты исследования, проведенного на животных, где применение гиалуроновой кислоты ассоциировалось с улучшением качества субхондрального отдела кости (уменьшение плотности и толщины). 6 исследований (5,76%) продемонстрировали механизмы анальгетического действия препаратов гиалуроновой кислоты [13].
Метаболизм гиалуроновой кислоты в тканях осуществляется за счет баланса процессов ее синтеза и деградации. Гиалуронидазы – основные ферменты, которые участвует в разрушении молекулы гиалуроновой кислоты. Эти ферменты подразделяются на несколько семейств, включая HYAL-1, HYAL-2 и PH-20, и играют ключевую роль в поддержании соответствующей концентрации и распределения гиалуроновой кислоты в тканях. Процессы деградации гиалуроновой кислоты также могут модулироваться активными формами кислорода, матриксными металлопротеиназами (ММП) и другими факторами, присутствующими во внеклеточной среде [11].
Гиалуроновые кислоты играют решающую роль в улучшении любрикантных свойств суставных поверхностей, уменьшении трения и поддержании протекции суставов. Известно, что гиалуронат функционирует как сигнальная молекула, регулируя пролиферацию клеток и процессы миграции хондроцитов, что способствует синтезу эндогенного гиалуроната (вискоиндукции) и уменьшает процессы разрушения хряща. Также отмечается и противовоспалительное действие гиалуроновых кислот с МВ 1-1,7 МДа, проявляющееся в уменьшении выработки провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, TNF-α, IL-17, и NO. Гиалуронат связывается с рецепторами CD44 и толл-подобными рецепторами (TLR 2 и 4), что помогает подавлять синтез провоспалительных медиаторов. Наконец, гиалуроновая кислота имеет важное значение в процессах биомеханики суставного хряща, так как является важным компонентом его внеклеточного матрикса [12].
При ОА средний размер молекул гиалуроната уменьшается в два раза (до 2700 кДа), что ведет к снижению механических и вязкоупругих свойств синовиальной жидкости [12]. Поэтому введение гиалуроновой кислоты при ОА является обоснованным подходом, учитывая ее многостороннее действие (диаграмма 1), включая влияние на воспалительные процессы и ремоделирование тканей [7].
В 2015 г. R.D. Altman и его коллегами был проведен большой систематический обзор, в котором подробно изложены доказательства многочисленных механизмов действия гиалуроновой кислоты при ОА. В анализ было включено 104 статьи. Хондропротективное действие гиалуроновой кислоты было описано в 67 научных работах (64,42%), которое заключается в стимуляции пролиферации и уменьшении процессов апоптоза хондроцитов. Связывание гиалуроновой кислоты с рецепторами CD-44 хондроцитов способствует не только снижению синтеза провоспалительных цитокинов, но и подавлению активности ММП-1,2,3,9 и 13, ADAMTS, активно участвующих в процессах деградации хряща ферментов. Кроме этого, обсуждалось ингибирующее влияние гиалуроновой кислоты на окислительный стресс за счет блокировки продукции активных форм кислорода. В некоторых работах было продемонстрировано снижение синтеза простагландина Е2 (ПГЕ-2), что еще раз подчеркивает терапевтическую ценность применения внутрисуставной терапии препаратами гиалуроновой кислоты. В 22 работах (21,15%) была подтверждена роль экзогенной гиалуроновой кислоты в синтезе протеогликанов и гликозаминогликанов. Противовоспалительный эффект препаратов гиалуроновой кислоты был показан в 21 исследовании (20,19%), выражающийся в основном в подавлении активности ИЛ-1β и других провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-6, ПГЕ-2 и ФНО-α). Доказательства амортизационного эффекта гиалуроновой кислоты при ОА были представлены в 10 работах (9,61%). В 8 исследованиях (7,69%) оценивались механизмы действия гиалуроновой кислоты на субхондральную кость, которые заключаются в ингибиции активности ИЛ-6 и ММП-13. Одним из доказательств позитивного действия на костную ткань явились результаты исследования, проведенного на животных, где применение гиалуроновой кислоты ассоциировалось с улучшением качества субхондрального отдела кости (уменьшение плотности и толщины). 6 исследований (5,76%) продемонстрировали механизмы анальгетического действия препаратов гиалуроновой кислоты [13].
Амортизация
Хондропротекция
Противовоспалительное действие
Анальгетический эффект
Действие на субхондральную кость
Диаграмма 1. Основные функции гиалуроновой кислоты при ОА [7,13]
Таким образом, по результатам большого количества фундаментальных работ были выделены основные механизмы действия гиалуроновой кислоты при ОА, что обосновывает терапевтическую значимость применения внутрисуставной терапии у больных ОА.
Эффективность применения препаратов гиалуроновой кислоты при ОА и патологиях околосуставных мягких тканей (результаты клинических исследований)
Впервые внутрисуставная терапия препаратами гиалуроновой кислоты при ОА была использована в 1970 гг [14]. С тех пор большое количество клинических исследований продемонстрировали эффективность этого метода лечения у пациентов с ОА разной локализации. Важно отметить, что преимущественное количество научных работ выполнено у пациентов с ОА коленных суставов, в связи с наибольшей распространенностью данной локализации.
Так, большой метаанализ 89 клинических исследований с участием 12667 пациентов с ОА коленных суставов показал клиническую эффективность препаратов гиалуроновой кислоты в отношении боли. В целом 71 научная работа продемонстрировала значимое снижение боли в коленном суставе по ВАШ -0,37 [95% ДИ, от -0,46 до -0,28; р<0,05] при внутрисуставном введении препаратов гиалуроновой кислоты по сравнению с группой контроля (плацебо) [15].
Аналогичные данные были получены в недавно опубликованном метаанализе 38 клинических исследований, участниками которых были пациенты (n=5025) с ОА коленных суставов I-III рентгенологической стадии по Kellgren. По результатам данного анализа, во всех работах было продемонстрировано значимое снижение боли, скованности и улучшение функции коленного сустава по сравнению с исходными показателями [16].
Важно отметить систематический обзор, который был опубликован в 2023 г, анализирующий неоднородность используемых продуктов гиалуроновой кислоты и их влияние на клинические проявления ОА коленных суставов. В данный мета-анализ были включены как фундаментальные исследования механизмов действия гиалуроната, так и работы, оценивающие клиническую эффективность. В ряде исследований была подтверждена гипотеза о важности молекулярной массы используемой гиалуроновой кислоты. Так, были обнаружены прямые корреляционные связи между молекулярной массой гиалуроновой кислоты и связыванием с рецепторами СD-44 хондроцитов. Препараты с высокой и средней молекулярной массой демонстрировали более значимый противовоспалительный эффект, а также влияли на синтез эндогенной гиалуроновой кислоты, в то время как гиалуронаты с низкой молекулярной массой < 0,8 МДа не показали значимого влияния на ее продукцию. Эти результаты фундаментальных исследований создали основу для продолжения клинических исследований у пациентов с ОА коленных суставов, изучающих эффекты гиалуроновой кислоты с разной молекулярной массой. Последние мета-анализы показали, что применение средне- и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты с массой от 800 до 3000 кДа обладает значимым эффектом на боль по сравнению с низкомолекулярными гиалуронатами [17].
Необходимо выделить и отечественные исследования по изучению эффективности применения гиалуроновой кислоты у пациентов с ОА коленных суставов. В работе, выполненной в отделе метаболических заболеваний костей и суставов ФГБНУ НИИР им. В. А. Насоновой был продемонстрирован значимый симптоматический эффект 3 последовательных внутрисуставных инъекций гиалуроната натрия. В исследование было включено 20 пациентов с ОА коленных суставов II-III рентгенологической стадии по Kellgren (средний возраст 61±7 лет) с болью при ходьбе более 40 мм по ВАШ. Всем пациентам был проведен курс локальной внутрисуставной терапии: 1 инъекция гиалуроната натрия 1,5% - 2 мл в неделю в течение 3-х недель. Всего пациенты получили 3 инъекции гиалуроновой кислоты. Длительность исследования составила 24 недели. По результатам данной работы уже через 1 месяц от начала терапии наблюдалось значимое снижение боли по ВАШ и параметров индекса WOMAC и данный эффект сохранялся до конца периода наблюдения. У пациентов было отмечено значимое снижение боли в таргетном коленном суставе на 36%, скованности на 39% и улучшение функциональной активности на 23%. Большинство пациентов (90%) отметили значимое снижение в потребности НПВП [18].
В другой отечественной работе представлены аналогичные результаты. В исследовании участвовали 58 пациентов с ОА коленных суставов II-III рентгенологической стадией и интенсивной болью по ВАШ более 40мм. Всем пациентам проводилось внутрисуставное введение гиалуроната натрия 1,5% - 2мл в таргетный коленный сустав (всего 2 инъекции – 1 раз неделю). Симптоматический эффект терапии наблюдался уже через 2 недели от начала терапии и сохранялся до конца периода наблюдения: пациенты отметили значимое снижение боли по ВАШ в покое (р<0,05) и при движении (р<0,001), улучшение функции коленного сустава по числовой рейтинговой шкале (р<0,05). У большинства пациентов существенно снизилась потребность в применении НПВП (р<0,001) [19].
Данные большого количества выполненных клинических исследований обобщаются и представляются в сетевых метаанализах, оценивающих эффективность терапии гиалуроновой кислотой. Систематический обзор 8 метаанализов продемонстрировал значимый анальгетический эффект внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты по сравнению с плацебо или с другими методами терапии. Аналогичные результаты были получены и в отношении влияния препаратов на скованность и функцию коленного сустава [20].
Важно подчеркнуть влияние терапии препаратами гиалуроновой кислоты на риски эндопротезирования коленных суставов. Ретроспективный анализ базы данных (n= 744 734 пациента c ОА коленных суставов) показал снижение темпов эндопротезирования у пациентов которые, получили как минимум один курс лечения внутрисуставными препаратами гиалуроновой кислоты. Так, через 1 год наблюдения выживаемость без эндопротезирования составила 85,8% (95% ДИ, от 85,6% до 86,0%, р <0,05) для пациентов, получавших терапию препаратами гиалуроновой кислоты, и 74,1% (95% ДИ, от 74,0% до 74,3%, р <0,05) для тех, кто не получал данное лечение. Через 2 года этот показатель в 1 группе составил - 70,8% (95% ДИ, от 70,5% до 71,1%, р<0,05) и 63,7% (95% ДИ, от 63,5% до 63,9%, р<0,05) во 2 группе, соответственно. Общая выживаемость без эндопротезирования была значительно выше в группе лечения гиалуроновой кислотой (р <0,0001). В данной работе также была отмечена важность повторных курсов введения гиалуроновой кислоты. Риск эндопротезирования коленного сустава был ниже у тех пациентов, которые получили более 5 курсов внутрисуставной терапии гиалуроновой кислотой. Отношение рисков необходимости эндопротезирования составило 0,85 (95% ДИ, от 0,84 до 0,86, р<0,05) для одного курса и 0,27 (95% ДИ, от 0,25 до 0,28, р<0,05) для 5 курсов и более по сравнению с 2 группой, которые не получали терапию. Данные результаты позволяют предположить, что риски прогрессирования ОА и эндопротезирования снижаются у пациентов с повторными курсами внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты [21].
В других метаанализах тоже подчеркивалась роль повторных курсов введения гиалуроновой кислоты. В обзоре 17 клинических исследований R.D. Altman и соавт. показали эффективность таких курсов терапии в отношении боли в коленном суставе, в том числе в долгосрочной перспективе [22]. В данном метаанализе описывалась работа с длительным периодом наблюдения – 25 месяцев и повторными курсами (1 курс терапии – 1 инъекция в неделю в течение 5 недель) введения гиалуроновой кислоты каждые 6 месяцев. Всего каждый пациент получил 25 внутрисуставных инъекций гиалуронната. По результатам данной работы значимое снижение боли наблюдалось уже после первого кура терапии и сохранялось до конца исследования. У участников данной работы в результате проведенного лечения боль в коленном суставе снизилась на 55% по сравнению с исходными показателями [23].
Большую группу заболеваний, которые характеризуются длительной интенсивной болью, а также существенно влияющие на функцию опорно-двигательного аппарата и качество жизни пациента составляют патологии околосуставных мягких тканей [24]. Значимой проблемой является поражение параартикулярных тканей пяточной области. Плантарный фасциит (ПФ) – самая частая причина боли в пяточной области. В основном данной патологией страдают женщины трудоспособного возраста. Одними из важных факторов риска возникновения ПФ являются избыточный вес и ожирение. Кроме этого, такие факторы как бег, длительное положение стоя могут быть также причиной ПФ. Клинически у пациента может наблюдаться боль при пальпации с подошвенной стороны пяточной области, боль при осевой нагрузке и ограничение движений в стопе (тыльное сгибание). Основной целью лечения ПФ является уменьшение интенсивности боли в пяточной области и восстановление функции стопы. Терапия ПФ должна быть комбинированной с использованием нефармакологических интервенций и назначения медикаментозных методов терапии [25]. Среди фармакологических мероприятий важное значение имеет локальная терапия. Согласно результатам Кокрейновского обзора локальное введение глюкокортикоидов способствует временному уменьшению боли (в течение 24-х недель) и повышению рисков неблагоприятных исходов проведения данной терапии (разрыв подошвенной фасции, атрофия жировой ткани, повреждение латерального подошвенного нерва и остеомиелит пяточной кости) [26]. Большая доказательная база по применению ГК при ОА нашла свое отражение в использовании данного метода терапии и при патологиях околосуставных мягких тканей. В различных работах показана эффективность ГК при эпикондилитах, синдроме сдавления ротаторов плеча, периартикулярной патологии коленных суставов и тендинопатиях пяточной области [27]. Так, в работе Т.Kumai была продемонстрирована эффективность локальной инъекции гиалуроната натрия при ПФ. В многоцентровом проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участвовало 168 пациентов с постоянной болью (более 12 недель) в пяточной области. Участники были распределены на 3 группы: 1-ая группа получали периартикулярную инъекцию ГК с высокой молекулярной массой (2,5 мл - 1%) ГК, 2-ая группа – ГК с низкой молекулярной массой (0,8 мл -1%) и контрольная группа – плацебо. Инъекции проводились 1 раз в неделю в течение 5 недель. В конце периода лечения пациенты, которые получали периартикулярные инъекции ГК отметили значимое снижение интенсивности боли в пяточной области по ВАШ по сравнению с группой плацебо (р=0,029) [28]. В другом исследовании авторы сравнили эффективность периартикулярных инъекций ГК и глюкокортикоидов у пациентов с ПФ. В данной работе участвовало 75 пациентов с ПФ и длительностью боли в пяточной области более 12 недель. Пациенты рандомно были распределены на 2 группы. Участникам 1 группы проводилась периартикулярная инъекция ГК, пациентам 2 группы периартикулярное введение метилпреднизолона 40мг под УЗ-навигацией. Оценка эффективности локальной терапии проводилась через 24 недели. По результатам данного исследования в обеих группах был достигнут клинический эффект, у пациентов снизилась интенсивность боли по ВАШ, уменьшилась толщина подошвенной фасции по данным УЗИ, увеличился объем движений в стопе и порог боли при пальпации пяточной области. При этом значимых отличий между группами найдено не было (р=0,618) [29]. Таким образом, результаты данной работы демонстрируют одинаковую клиническую эффективность локальных препаратов (гиалуронат натрия, метилпреднизолон), но необходимо помнить о возможных неблагоприятных реакциях и рисках использования глюкокортикоидной терапии, особенно у коморбидных пациентов.
Таким образом, существующий потенциал клинических исследований и фундаментальных работ показывает терапевтическую ценность внутрисуставной терапии препаратами гиалуроновой кислоты, заключающуюся в быстром анальгетическом эффекте и влиянии на основные симптомы ОА и околосуставной патологии мягких тканей. Кроме этого, в представленных работах важным являются результаты по снижению потребности в применении НПВП, что зачастую является определяющим в выборе персонализированной тактики ведения пациента со склетно-мышечными заболеваниями.
На отечественном рынке представлено достаточно большое количество препаратов гиалуроновой кислоты. Одним из основных представителей данного вида терапии является препарат «Флексотрон Форте» (1% раствор гиалуроната натрия со средней (в районе 1 МДа) молекулярной массой), который зарекомендовал себя в лечении скелетно-мышечных заболеваний (ОА, патология околосуставных мягких тканей), за счет улучшения амортизационной функции синовиальной жидкости и противовоспалительного действия, заключающегося в ингибиции синтеза активных форм кислорода и ПГЕ-2. В инструкции препарата присутствует возможности вводить Флексотрон® Форте не только внутрисуставно, но и околосуставно, околосухожильно, в синовиальные оболочки, суставные сумки и другие околосуставные мягкие ткани. Курс лечения Флексотрон Форте составляет 3-4 инъекций – 1 раз в неделю при ОА [30]. Для терапии плантарного фасциита возможно околосуставное введение Флексотрон Форте в проекцию прикрепления подошвенного апоневроза к медиальной части пяточного бугра. Курс терапии составляет: 2-3 введения с интервалом в 7-14 дней.
Внутрисуставное введение препаратов осуществляется врачом, владеющим данной методикой в асептических условиях после тщательной обработки кожи антисептическим средством. Введение гиалуроновой кислоты возможно только в «сухой» сустав, при отсутствии синовита. Рекомендовано перед проведением процедуры назначить пациенту УЗИ коленных суставов для оценки наличия синовита. При технической возможности внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты рекомендовано проводить под УЗ-контролем [5].
Профиль безопасности препаратов гиалуроновой кислоты.
Применение препаратов гиалуроновой кислоты для внутрисуставного введения характеризуется высоким профилем безопасности [7]. Крайне важно, перед проведением внутрисуставной инъекции исключить противопоказания для проведения процедуры, чтобы минимизировать риск побочных эффектов. Кроме этого, пациентов следует информировать о потенциальных рисках данной терапии, а их согласие на проведение внутрисуставного введения препаратов гиалуроновой кислоты следует получить до начала лечения [5].
Побочные эффекты, связанные с терапией гиалуроновой кислотой, обычно редки и в основном легкие, часто ограничиваются местными реакциями в проекции инъекции, такими как боль или отек [31]. Тяжелые аллергические реакции или серьезные нежелательные явления хотя и встречаются крайне редко, но могут возникнуть, что подчеркивает важность определения противопоказаний к процедуре и технике введения. В обзоре профилей безопасности отдельных препаратов гиалуроновой кислоты обсуждалось влияние молекулярной массы на переносимость терапии. Авторами было продемонстрировано развитие единичных случаев острого синовита на фоне применения высокомолекулярных гиалуронатов [32]. Частота инфекционных осложнений на фоне применения внутрисуставных препаратов гиалуроновой кислоты очень низкая. В редких случаях риск инфекции увеличивается, если инъекция гиалуроновой кислоты выполняется при нарушенной целостности кожных покровов [33].
В целом профиль безопасности препаратов гиалуроновой кислоты считается благоприятным (Таблица 1).
Таблица 1. Краткое изложение избранных исследований, в которых изучались профиль безопасности и побочные эффекты, связанные с применением гиалуроновой кислоты в ревматологии.
Автор
Дизайн
Количество анализированных работ
Результаты
Honvo G, Reginster JY и соавт. (2019г), [33]
Petrella R J и соавт. (2008г.), [31]
Обзор и метаанализ
Обзор
22 РКИ
Низкая частота побочных эффектов, большинство из которых были преходящими местными реакциями, включающие боль и отек в месте инъекции (21%), эритему в месте инъекции (12%) и скованность в коленном суставе после проведения внутрисуставной инъекции гиалуроновой кислоты (7%).
Благоприятный профиль безопасности. Более низкий риск развития инфекционных осложнений по сравнению с плацебо.
24 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ)
Shen D и соавт. (2018г), [34]
Обзор и метаанализ
84 РКИ
Благоприятный профиль безопасности.
Najm A и соавт. (2021г), [35]
Обзор и метаанализ
15 РКИ
Инъекции гиалуроновой кислоты продемонстрировали благоприятный профиль безопасности с редкими сообщениями о реакциях гиперчувствительности и инфекциях.
Chevalier X и соавт. (2020г), [36]
Обзор и метаанализ
162 РКИ
Низкая частота серьезных нежелательных явлений и местных реакций на фоне внутрисуставной терапии гиалуроновой кислотой.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
Гиалуроновая кислота обладает ценным терапевтическим потенциалом при ОА и патологиях околосуставных мягких тканей, благодаря ее воздействию на определенные звенья патогенеза заболевания, включающие амортизацию, противовоспалительное действие, участие в процессах синтеза протеогликанов и гликозаминогликанов - основных компонентов экстрацелюллярного матрикса хряща. По данным большого количества работ внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты способствует уменьшению боли, улучшению функциональной активности суставов и замедлению прогрессирования ОА.
Более того, роль гиалуроновой кислоты в протекции суставного хряща, процессах ингибиции апоптоза хондроцитов еще больше подчеркивает ее терапевтический потенциал в ревматологии.
Флексотрон Форте является одним из основных представителей препаратов гиалуроновой кислоты для околосуставного введения на отечественном фармакологическом рынке, который зарекомендовал себя как в отношении эффективности лечения скелетно-мышечных заболеваний, так и в вопросах безопасности.
Необходимо подчеркнуть, что препараты гиалуроновой кислоты обладают высоким профилем безопасности с низким риском тяжелых нежелательных явлений, что делает их назначение возможным у пациентов с коморбидностью, противопоказаниями к применению НПВП и у пожилых лиц.
Несмотря на прогресс, достигнутый в понимании роли гиалуроновой кислоты в ревматологии, необходимы дальнейшие исследования для углубленного изучения механизмов ее действия, оптимизации протоколов лечения и определения долгосрочной безопасности и эффективности. Хорошо спланированные клинические испытания, определение оптимальных режимов дозирования и проведение комплексных последующих исследований необходимы для сбора надежных доказательств и формирования руководств по применению внутрисуставных препаратов гиалуроновой кислоты для клинической практики.
В целом применение препаратов на основе гиалуроновой кислоты имеет большие перспективы в лечении ОА. Ожидается, что благодаря продолжающимся исследованиям и технологическим достижениям методы лечения на основе гиалуроновой кислоты будут развиваться, обеспечивая улучшение качества жизни пациентов с ревматическими заболеваниями.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. GBD 2021 Osteoarthritis Collaborators. Global, regional, and national burden of osteoarthritis, 1990-2020 and projections to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Rheumatol. 2023 Aug 21;5(9):e508-e522. doi: 10.1016/S2665-9913(23)00163-7.
2. WHO. World report on ageing and health. http://www.who.int/ageing/events/world-report-2015-launch/en/
3. Decade of Healthy Ageing. https://www.who.int/initiatives/decade-of-healthy-ageing
4. Мазуров В.И, Лила А.М, Алексеева Л.И. и др. Мультиморбидность при остеоартрите плейотропные эффекты симптоматических средств замедленного действия. Резолюция международного мультидисциплинарного совета экспертов. Современная ревматология. 2023;17(5):123–131. DOI: 10.14412/1996-7012-2023-5-123-131. [Mazurov V.I, Lila A.M, Alekseeva L.I. et al. Multimorbidity in osteoarthritis pleiotropic effects of symptomatic delayed-action drugs. Resolution of the International Multidisciplinary Council of Experts. Modern rheumatology. 2023;17(5):123–131. DOI: 10.14412/1996-7012-2023-5-123-131. (In Russ)]
5. Лила A.M, Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г. Современный алгоритм лечения остеоартрита. Терапия. №2 (54) / том 8 / 2022/ стр. 65-76. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.2.65-76. [Lila A.M., Alekseeva L.I., Taskina E.A., Kashevarova N.G. Modern algorithm of osteoarthritis treatment. Therapy. No.2 (54) / volume 8 / 2022/ pp. 65-76. DAY: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.2.65-76. (In Russ)]
6. Лила А.М., Алексеева Л.И., Таскина Е.А. и др. Клинические рекомендации (проект) по диагностике и лечению первичного остеоартрита для специалистов первичного звена (врачей-терапевтов, врачей общей практики). Терапия. №1 (63) / том 9 / 2023/ стр. 7-22. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.1.7-22. [Lila A.M., Alekseeva L.I., Taskina E.A. et al. Clinical recommendations (draft) on the diagnosis and treatment of primary osteoarthritis for primary care specialists (internists, general practitioners). Therapy. No. 1 (63) / volume 9 / 2023/ pp. 7-22. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.1.7-22. (In Russ)]
7. Sprott H., Fleck C. Hyaluronic Acid in Rheumatology. Pharmaceutics. 2023 Aug 30;15(9):2247. doi: 10.3390/pharmaceutics15092247.
8. Oliviero F., Mandell B.F. Synovial fluid analysis: Relevance for daily clinical practice. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2023 Mar;37(1):101848. doi: 10.1016/j.berh.2023.101848.
9. Pendyala M., Woods P.S., Brubaker D.K. et al. Endogenous production of hyaluronan, PRG4, and cytokines is sensitive to cyclic loading in synoviocytes. PLoS One. 2022 Dec 28;17(12):e0267921. doi: 10.1371/journal.pone.0267921.
10. Sussmann M., Sarbia M., Meyer-Kirchrath J. et al. Induction of hyaluronic acid synthase 2 (HAS2) in human vascular smooth muscle cells by vasodilatory prostaglandins. Circ Res. 2004 Mar 19;94(5):592-600. doi: 10.1161/01.RES.0000119169.87429.A0.
11. Tobisawa Y., Fujita N., Yamamoto H. et al. The cell surface hyaluronidase TMEM2 is essential for systemic hyaluronan catabolism and turnover. J Biol Chem. 2021 Nov;297(5):101281. doi: 10.1016/j.jbc.2021.101281.
12. Стребкова Е.А., Алексеева Л.И. Современные аспекты применения локальной гиалуроновой кислоты при скелетно-мышечных заболеваниях. Терапия. №2 (64) / том 9 / 2023/ стр. 134-141. [12. Strebkova E.A., Alekseeva L.I. Modern aspects of the use of local hyaluronic acid in musculoskeletal diseases. Therapy. No.2 (64) / volume 9 / 2023/ pp. 134-141. (In Russ)]
13. Altman R.D., Manjoo A., Fierlinger A. et al. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Oct 26;16:321. doi: 10.1186/s12891-015-0775-z.
14. Balazs E. Denlinger J. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 1993; 20: 3-9
15. Rutjes A.W., Jüni P., da Costa B.R. et al. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 7;157(3):180-91. doi: 10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473. PMID: 22868835.
16. Chavda S., Rabbani S.A., Wadhwa T. Role and Effectiveness of Intra-articular Injection of Hyaluronic Acid in the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. Cureus. 2022 Apr 26;14(4):e24503. doi: 10.7759/cureus.24503. PMID: 35651409; PMCID: PMC9135165.
17. Ferkel E., Manjoo A., Martins D. et al. Intra-articular Hyaluronic Acid Treatments for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review of Product Properties. Cartilage. 2023 Dec;14(4):424-432. doi: 10.1177/19476035231154530.
18. Аникин С.Г., Кашеварова Н.Г., Короткова Т.А. и др. Оценка эффективности, переносимости и безопасности внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты у больных с остеоартритом коленных суставов. Современная ревматология. 2017;11(3):58–63. [Anikin S.G., Kashevarova N.G., Korotkova T.A. et al. Evaluation of the efficacy, tolerability and safety of intraarticular administration of hyaluronic acid in patients with osteoarthritis of the knee joints. Modern rheumatology. 2017;11(3):58–63. (In Russ)]
19. Нестеренко В.А., Бялик Е.И., Макаров М.А. и др. Оценка эффективности внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты высокой степени очистки при остеоартрите коленного сустава в реальной клинической практике. Современная ревматология. 2021;15(5):57–61. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-5-57-61. [Nesterenko V.A., Bialik E.I., Makarov M.A. et al. Evaluation of the effectiveness of intra-articular administration of a high-purity hyaluronic acid preparation for osteoarthritis of the knee joint in real clinical practice. Modern rheumatology. 2021;15(5):57–61. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-5-57-61. (In Russ)]
20. Bhandari M., Bannuru R.R., Babins E.M. et al. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a Canadian evidence-based perspective. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017 Sep;9(9):231-246. doi: 10.1177/1759720X17729641.
21. Concoff A., Niazi F., Farrokhyar F. et al. Delay to TKA and Costs Associated with Knee Osteoarthritis Care Using Intra-Articular Hyaluronic Acid: Analysis of an Administrative Database. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2021 Mar 22;14:1179544121994092. doi: 10.1177/1179544121994092. PMID: 33814937; PMCID: PMC7989120.
22. Altman R., Hackel J., Niazi F. et al. Efficacy and safety of repeated courses of hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2018 Oct;48(2):168-175. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.01.009.
23. J. Scali. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee: a long term study. Eur J Rheumatol Inflamm, 15 (1995), pp. 57-62
24. Hubbard M.J., Hildebrand B.A., Battafarano M.M. et al. Common Soft Tissue Musculoskeletal Pain Disorders. Prim Care. 2018 Jun;45(2):289-303. doi: 10.1016/j.pop.2018.02.006.
25. Beeson P. Plantar fasciopathy: revisiting the risk factors. Foot Ankle Surg. 2014;20:160–165. doi: 10.1016/j.fas.2014.03.003
26. David J.A., Sankarapandian V., Christopher P.R.H. et al. Injected corticosteroids for treating plantar heel pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017. doi: 10.1002/14651858.CD009348.pub2
27. Kumai T., Muneta T., Tsuchiya A. et al. The short-term effect after a single injection of high-molecular-weight hyaluronic acid in patients with enthesopathies (lateral epicondylitis, patellar tendinopathy, insertional Achilles tendinopathy, and plantar fasciitis): a preliminary study. J Orthop Sci. 2014 Jul;19(4):603-11. doi: 10.1007/s00776-014-0579-2
28. Kumai T., Samoto N., Hasegawa A. et al. Short-term efficacy and safety of hyaluronic acid injection for plantar fasciopathy. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2018 Mar;26(3):903-911. doi: 10.1007/s00167-0174467-0.
29. Raeissadat S.A., Nouri F., Darvish M. et al. Ultrasound-Guided Injection of High Molecular Weight Hyaluronic Acid versus Corticosteroid in Management of Plantar Fasciitis: A 24-Week Randomized Clinical Trial. J Pain Res. 2020 Jan 14;13:109-121. doi: 10.2147/JPR. S217419.
30. Беляева И.Б. Современная концепция локальной инъекционной терапии остеоартрита и заболеваний околосуставных мягких тканей: фокус на препараты гиалуроновой кислоты (Флексотрон Форте). Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (10). DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-10. 3. [ Belyaeva I.B. Modern concept of local injection therapy of osteoarthritis and diseases of the periarticular soft tissues: focus on hyaluronic acid preparations (Flexotron Forte). Effective pharmacotherapy. 2022; 18 (10). DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-10. (In Russ)]
31. Petrella R.J., Cogliano A., Decaria J. Combining two hyaluronic acids in osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Rheumatol. 2008 Aug;27(8):975-81. doi: 10.1007/s10067-007-0834-4.
32. Hamburger M.I., Lakhanpal S., Mooar P.A., Oster D. Intra-articular hyaluronans: a review of product-specific safety profiles. Semin Arthritis Rheum. 2003 Apr;32(5):296-309. doi: 10.1053/sarh.2002.50008.
33. Honvo G., Reginster J.Y., Rannou F. et al. Safety of Intra-articular Hyaluronic Acid Injections in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs Aging. 2019 Apr;36(Suppl 1):101-127. doi: 10.1007/s40266-019-00657-w.
34. Shen D., Chen M., Chen K. et al. Efficacy of hyaluronic acid after knee arthroscopy: A systematic review and meta-analysis. J Rehabil Med. 2018 Nov 7;50(10):860-865. doi: 10.2340/16501977-2366.
35. Najm A., Alunno A., Gwinnutt J.M. et al. Efficacy of intra-articular corticosteroid injections in knee osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Joint Bone Spine. 2021 Jul;88(4):105198. doi: 10.1016/j.jbspin.2021.105198.
1. GBD 2021 Osteoarthritis Collaborators. Global, regional, and national burden of osteoarthritis, 1990-2020 and projections to 2050: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet Rheumatol. 2023 Aug 21;5(9):e508-e522. doi: 10.1016/S2665-9913(23)00163-7.
2. WHO. World report on ageing and health. http://www.who.int/ageing/events/world-report-2015-launch/en/
3. Decade of Healthy Ageing. https://www.who.int/initiatives/decade-of-healthy-ageing
4. Мазуров В.И, Лила А.М, Алексеева Л.И. и др. Мультиморбидность при остеоартрите плейотропные эффекты симптоматических средств замедленного действия. Резолюция международного мультидисциплинарного совета экспертов. Современная ревматология. 2023;17(5):123–131. DOI: 10.14412/1996-7012-2023-5-123-131. [Mazurov V.I, Lila A.M, Alekseeva L.I. et al. Multimorbidity in osteoarthritis pleiotropic effects of symptomatic delayed-action drugs. Resolution of the International Multidisciplinary Council of Experts. Modern rheumatology. 2023;17(5):123–131. DOI: 10.14412/1996-7012-2023-5-123-131. (In Russ)]
5. Лила A.M, Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г. Современный алгоритм лечения остеоартрита. Терапия. №2 (54) / том 8 / 2022/ стр. 65-76. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.2.65-76. [Lila A.M., Alekseeva L.I., Taskina E.A., Kashevarova N.G. Modern algorithm of osteoarthritis treatment. Therapy. No.2 (54) / volume 8 / 2022/ pp. 65-76. DAY: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2022.2.65-76. (In Russ)]
6. Лила А.М., Алексеева Л.И., Таскина Е.А. и др. Клинические рекомендации (проект) по диагностике и лечению первичного остеоартрита для специалистов первичного звена (врачей-терапевтов, врачей общей практики). Терапия. №1 (63) / том 9 / 2023/ стр. 7-22. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.1.7-22. [Lila A.M., Alekseeva L.I., Taskina E.A. et al. Clinical recommendations (draft) on the diagnosis and treatment of primary osteoarthritis for primary care specialists (internists, general practitioners). Therapy. No. 1 (63) / volume 9 / 2023/ pp. 7-22. DOI: https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.1.7-22. (In Russ)]
7. Sprott H., Fleck C. Hyaluronic Acid in Rheumatology. Pharmaceutics. 2023 Aug 30;15(9):2247. doi: 10.3390/pharmaceutics15092247.
8. Oliviero F., Mandell B.F. Synovial fluid analysis: Relevance for daily clinical practice. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2023 Mar;37(1):101848. doi: 10.1016/j.berh.2023.101848.
9. Pendyala M., Woods P.S., Brubaker D.K. et al. Endogenous production of hyaluronan, PRG4, and cytokines is sensitive to cyclic loading in synoviocytes. PLoS One. 2022 Dec 28;17(12):e0267921. doi: 10.1371/journal.pone.0267921.
10. Sussmann M., Sarbia M., Meyer-Kirchrath J. et al. Induction of hyaluronic acid synthase 2 (HAS2) in human vascular smooth muscle cells by vasodilatory prostaglandins. Circ Res. 2004 Mar 19;94(5):592-600. doi: 10.1161/01.RES.0000119169.87429.A0.
11. Tobisawa Y., Fujita N., Yamamoto H. et al. The cell surface hyaluronidase TMEM2 is essential for systemic hyaluronan catabolism and turnover. J Biol Chem. 2021 Nov;297(5):101281. doi: 10.1016/j.jbc.2021.101281.
12. Стребкова Е.А., Алексеева Л.И. Современные аспекты применения локальной гиалуроновой кислоты при скелетно-мышечных заболеваниях. Терапия. №2 (64) / том 9 / 2023/ стр. 134-141. [12. Strebkova E.A., Alekseeva L.I. Modern aspects of the use of local hyaluronic acid in musculoskeletal diseases. Therapy. No.2 (64) / volume 9 / 2023/ pp. 134-141. (In Russ)]
13. Altman R.D., Manjoo A., Fierlinger A. et al. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2015 Oct 26;16:321. doi: 10.1186/s12891-015-0775-z.
14. Balazs E. Denlinger J. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol. 1993; 20: 3-9
15. Rutjes A.W., Jüni P., da Costa B.R. et al. Viscosupplementation for osteoarthritis of the knee: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2012 Aug 7;157(3):180-91. doi: 10.7326/0003-4819-157-3-201208070-00473. PMID: 22868835.
16. Chavda S., Rabbani S.A., Wadhwa T. Role and Effectiveness of Intra-articular Injection of Hyaluronic Acid in the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Systematic Review. Cureus. 2022 Apr 26;14(4):e24503. doi: 10.7759/cureus.24503. PMID: 35651409; PMCID: PMC9135165.
17. Ferkel E., Manjoo A., Martins D. et al. Intra-articular Hyaluronic Acid Treatments for Knee Osteoarthritis: A Systematic Review of Product Properties. Cartilage. 2023 Dec;14(4):424-432. doi: 10.1177/19476035231154530.
18. Аникин С.Г., Кашеварова Н.Г., Короткова Т.А. и др. Оценка эффективности, переносимости и безопасности внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты у больных с остеоартритом коленных суставов. Современная ревматология. 2017;11(3):58–63. [Anikin S.G., Kashevarova N.G., Korotkova T.A. et al. Evaluation of the efficacy, tolerability and safety of intraarticular administration of hyaluronic acid in patients with osteoarthritis of the knee joints. Modern rheumatology. 2017;11(3):58–63. (In Russ)]
19. Нестеренко В.А., Бялик Е.И., Макаров М.А. и др. Оценка эффективности внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты высокой степени очистки при остеоартрите коленного сустава в реальной клинической практике. Современная ревматология. 2021;15(5):57–61. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-5-57-61. [Nesterenko V.A., Bialik E.I., Makarov M.A. et al. Evaluation of the effectiveness of intra-articular administration of a high-purity hyaluronic acid preparation for osteoarthritis of the knee joint in real clinical practice. Modern rheumatology. 2021;15(5):57–61. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-5-57-61. (In Russ)]
20. Bhandari M., Bannuru R.R., Babins E.M. et al. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a Canadian evidence-based perspective. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017 Sep;9(9):231-246. doi: 10.1177/1759720X17729641.
21. Concoff A., Niazi F., Farrokhyar F. et al. Delay to TKA and Costs Associated with Knee Osteoarthritis Care Using Intra-Articular Hyaluronic Acid: Analysis of an Administrative Database. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2021 Mar 22;14:1179544121994092. doi: 10.1177/1179544121994092. PMID: 33814937; PMCID: PMC7989120.
22. Altman R., Hackel J., Niazi F. et al. Efficacy and safety of repeated courses of hyaluronic acid injections for knee osteoarthritis: A systematic review. Semin Arthritis Rheum. 2018 Oct;48(2):168-175. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.01.009.
23. J. Scali. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee: a long term study. Eur J Rheumatol Inflamm, 15 (1995), pp. 57-62
24. Hubbard M.J., Hildebrand B.A., Battafarano M.M. et al. Common Soft Tissue Musculoskeletal Pain Disorders. Prim Care. 2018 Jun;45(2):289-303. doi: 10.1016/j.pop.2018.02.006.
25. Beeson P. Plantar fasciopathy: revisiting the risk factors. Foot Ankle Surg. 2014;20:160–165. doi: 10.1016/j.fas.2014.03.003
26. David J.A., Sankarapandian V., Christopher P.R.H. et al. Injected corticosteroids for treating plantar heel pain in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2017. doi: 10.1002/14651858.CD009348.pub2
27. Kumai T., Muneta T., Tsuchiya A. et al. The short-term effect after a single injection of high-molecular-weight hyaluronic acid in patients with enthesopathies (lateral epicondylitis, patellar tendinopathy, insertional Achilles tendinopathy, and plantar fasciitis): a preliminary study. J Orthop Sci. 2014 Jul;19(4):603-11. doi: 10.1007/s00776-014-0579-2
28. Kumai T., Samoto N., Hasegawa A. et al. Short-term efficacy and safety of hyaluronic acid injection for plantar fasciopathy. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2018 Mar;26(3):903-911. doi: 10.1007/s00167-0174467-0.
29. Raeissadat S.A., Nouri F., Darvish M. et al. Ultrasound-Guided Injection of High Molecular Weight Hyaluronic Acid versus Corticosteroid in Management of Plantar Fasciitis: A 24-Week Randomized Clinical Trial. J Pain Res. 2020 Jan 14;13:109-121. doi: 10.2147/JPR. S217419.
30. Беляева И.Б. Современная концепция локальной инъекционной терапии остеоартрита и заболеваний околосуставных мягких тканей: фокус на препараты гиалуроновой кислоты (Флексотрон Форте). Эффективная фармакотерапия. 2022; 18 (10). DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-10. 3. [ Belyaeva I.B. Modern concept of local injection therapy of osteoarthritis and diseases of the periarticular soft tissues: focus on hyaluronic acid preparations (Flexotron Forte). Effective pharmacotherapy. 2022; 18 (10). DOI 10.33978/2307-3586-2022-18-10. (In Russ)]
31. Petrella R.J., Cogliano A., Decaria J. Combining two hyaluronic acids in osteoarthritis of the knee: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Rheumatol. 2008 Aug;27(8):975-81. doi: 10.1007/s10067-007-0834-4.
32. Hamburger M.I., Lakhanpal S., Mooar P.A., Oster D. Intra-articular hyaluronans: a review of product-specific safety profiles. Semin Arthritis Rheum. 2003 Apr;32(5):296-309. doi: 10.1053/sarh.2002.50008.
33. Honvo G., Reginster J.Y., Rannou F. et al. Safety of Intra-articular Hyaluronic Acid Injections in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis. Drugs Aging. 2019 Apr;36(Suppl 1):101-127. doi: 10.1007/s40266-019-00657-w.
34. Shen D., Chen M., Chen K. et al. Efficacy of hyaluronic acid after knee arthroscopy: A systematic review and meta-analysis. J Rehabil Med. 2018 Nov 7;50(10):860-865. doi: 10.2340/16501977-2366.
35. Najm A., Alunno A., Gwinnutt J.M. et al. Efficacy of intra-articular corticosteroid injections in knee osteoarthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Joint Bone Spine. 2021 Jul;88(4):105198. doi: 10.1016/j.jbspin.2021.105198.
Chevalier X., Sheehan B., Whittington C. et al. Efficacy and Safety of Hylan G-F 20 Versus Intra-Articular Corticosteroids in People with Knee Osteoarthritis: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2020 Nov 23;13:1179544120967370. doi: 10.1177/1179544120967370.