Статья

Роль гиалуроната натрия со средней молекулярной массой в лечении ОА крупных суставов на примере препарата Флексотрон® Плюс.

Министерство Науки и Высшего Образования Российской Федерации
Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение
«Научно-Исследовательский Институт Ревматологии имени В.А. Насоновой»
(ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой)

Гриднева Галина Игоревна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой gigridneva@mail.ru
Резюме.
Главными целями лечения остеоартрита (ОА) при первичном обращении являются купирование болевого синдрома, профилактика рецидивов и замедление прогрессирования заболевания [1]. Дальнейшее ведение больного ОА должно осуществляться с применением современных лекарственных средств и медицинских изделий, подобранных с учетом специфики течения заболевания и фенотипа ОА. Важную роль в терапевтической схеме являются производные гиалуроновой кислоты (ГК). Соединения ГК, полученные методом бактериальной ферментации, имеющие среднюю молекулярную массу 2-2,5 мДа, являются эффективными и сравнительно безопасными средствами, купирующими болевой синдром и обеспечивающими достижение целей терапии. По имеющимся данным, потребность в эндопротезировании крупных суставов у пациентов, получающих лечение препаратами ГК, наступает позднее.

Ключевые слова: остеоартрит, гиалуроновая кислота, коленный сустав, регенерация .

Введение.

Остеоартрит (ОА) – наиболее распространенная патология в структуре болезней опорно-двигательного аппарата, ведущая к ранней инвалидизации и ассоциированная с более короткой продолжительностью жизни [1]. По мере увеличения средней продолжительности жизни населения численность людей, страдающих ОА, достигла почти 20 миллионов человек в РФ, что приводит к огромным социальным потерям и тяжелой экономической нагрузке для общества [2].

Согласно результатам исследования «Глобального бремени болезней» заболевания опорно-двигательного аппарата (не включая боль в спине) заняли 19-е место в структуре заболеваний мужчин и 20-е место - женщин. При этом доля ОА коленного сустава (КС) составила 20% [3]. Эпидемиологическое исследование, проведенное НИИР им. В.А. Насоновой, показало, что из всех ревматических заболеваний наиболее распространенным является ОА КС и/или тазобедренного сустава (ТБС), распространенность этой патологии в пересчете на всех взрослых жителей России составляет 13% [4].

В настоящее время убедительно доказано, что ОА – не просто дегенеративные изменения суставных поверхностей, но повреждение всего комплекса, составляющего структуру и обеспечивающего функцию сустава: хряща и субхондральной кости, синовии, связочного и мышечного аппаратов [5]. Первичным в патогенезе ОА, по современным данным, является дисбаланс процессов обмена веществ в суставном хряще. Указанные явления приводят к развитию местного воспаления, с существенным сдвигом в сторону катаболизма. Цепь патологических событий продолжается выработкой провоспалительных цитокинов (особенно - матриксных металлопротеиназ, интерлейкина (ИЛ) 1β, фактора некроза опухоли (ФНО) - альфа, ИЛ 6). Эти вещества стимулируют, в том числе, процесс выработки хемокинов, замыкая патологическую цепь еще большим увеличением продукции провоспалительных факторов, что приводит, в конечном счете, к усилению болевого синдрома [6-8]. Кроме того, в последнее время появляется все больше свидетельств того, что накопление активных форм кислорода и окислительный стресс играют важную роль в патогенезе ОА [9]. Воспалительные изменения и прогрессирование дегенеративных процессов во всех тканях сустава, особенно субхондральной кости, в значительной степени обусловлены воздействием нейропептидов (нейротрансмиттеров), в том числе в сочетании с воздействием провоспалительных цитокинов, при одновременном уменьшении содержания факторов, поддерживающих регенерацию [10, 11]. Импульсом к изучению этого вопроса послужили наблюдения большого числа больных ОА, состояние которых резко ухудшается после перенесенной инфекции SARS-CoV-2, что сопровождается интенсивным болевым синдромом, энтезопатией, возникновению вторичного синовита. Есть все основания говорить о том, что наиболее ярко участие нейротрансмиттеров в поддержании катаболизма суставного хряща, синовиальной оболочки и субхондральной ткани прослеживается в «постковидном» периоде и при пролонгированной («long COVID») инфекции, а само это патологическое состояние может быть отнесено к области нейроревматологии («neuro-rheumatology») [12].

Эпидемия COVID-19 вскрыла целый пласт проблем, с которыми приходится сталкиваться пациентам с ОА как во время течения инфекции, вызванной SARS-CoV-2, так и в «постковидном» периоде. Хроническое системное воспаление, существенно обостряющееся при COVID-19 или в условиях принудительной гиподинамии («самоизоляция», карантинные мероприятия), в сочетании с неизбежным увеличением массы тела, необходимостью применять больше лекарств, усугублением неврологических и психологических нарушений, негативно сказывается на состоянии здоровья пациентов с ОА. И наоборот, состояния, связанные с хроническим воспалением (не только ОА, но и ожирение, гиперхолестеринемия, бронхиальная астма, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, дефицит эссенциальных микронутриентов и др.), являются фоном для более тяжелого течения коронавирусной инфекции [13]. У пациентов с таким коморбидным фоном инфицирование вирусом SARS-CoV-2 обостряет хроническое системное воспаление посредством активации инфламмасомы NLRP3 при участии толл-рецепторов [14]. Нельзя упускать из виду развитие вторичного ОА, зачастую тяжелого и быстро прогрессирующего, вследствие асептического некроза эпифизов крупных костей, развивающегося на фоне COVID-19, как вследствие бурного системного воспаления, так и вследствие терапии глюкокортикоидами при среднетяжелом и тяжелом течении коронавирусной инфекции [15].


Использование препаратов гиалуроновой кислоты в терапии ОА.

ГК является неиммуногенным природным полимером с уникальной вязкоупругой структурой и считается одним из основных компонентов гиалинового хряща. Основным локусом молекул ГК является клеточная стенка хондроцитов, однако ГК содержится и во внеклеточном матриксе, имея большое значение в гидродинамике тканей, процессах перемещения и пролиферации клеток [16]. ГК связывается с мономерами аггрекана (протеогликанового хондроитинсульфата) в присутствии связующего белка, в результате чего в хряще формируются крупные отрицательно заряженные белковые агрегаты, поглощающие воду. Таким образом, ГК обладает исключительными влагоудерживающими свойствами, образуя гелеобразную среду внутри тканей, обеспечивая тем самым эластичность всей структуры сустава, упругость хряща (устойчивость его к компрессии). По мере старения организма молекулярная масса (длина цепи) гиалуроновой кислоты в хряще уменьшается, при этом общее её количество увеличивается [17].

Препараты ГК широко применяются в ревматологии для лечения всего спектра проявлений ОА и патологии околосуставных мягких тканей [18]. Согласно схеме маршрутизации пациента с ОА, представленной в Резолюции консенсуса экспертов Российской Федерации по диагностике и лечению ОА, препараты ГК должны применяться на втором этапе терапии ОА [1], это полностью согласуется с рекомендациями Европейского общества клинических и экономических аспектов остеопороза, ОА и скелетно-мышечных заболеваний (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases - ESCEO) [19].

Точки приложения действия препаратов ГК - стимуляция и восстановление поврежденного хряща, поскольку, как уже упоминалось, они способствуют адгезии и пролиферации клеток и обладают противовоспалительными свойствами [20]. По данным систематического обзора литературы, посвященного механизмам действия ГК при лечении ОА КС, внутрисуставное введение ГК приводит к модификации заболевания не только за счет хондропротективного действия, но и за счет синтеза протеогликанов и гликозаминогликанов, а также, противовоспалительного, механического (амортизирующего), обезболивающего действия и действия на субхондральную кость. По данным большинства источников, основным путем реализации этих механизмов модификации заболевания является связывание ГК со специфическим для нее рецептором CD44 клеточной стенки, а основным процессом реализации этих механизмов является, в конечном счете, уменьшение апоптоза хондроцитов. Дополнительными факторами хондропротекции считаются снижение индуцированного ИЛ-1β окислительного стресса за счет ингибирования продукции оксида азота в синовиальной оболочке, снижение синтеза простагландина E2 (PGE2), возрастание сверхэкспрессии белка теплового шока 70 (Hsp70) [21]. Реализация указанных выше эффектов позволяет значительно улучшить качество жизни больных ОА и пролонгировать период трудоспособности. Более того, в крупных исследованиях с анализом баз данных и регистров продемонстрировано, что применение ГК позволяет значительно отсрочить проведение эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов [22-24], что еще раз подчеркивает целесообразность применения курсового лечения ГК.

Связывание ГК с клеточными рецепторами зависит от ее молекулярного размера. Отмечено, что соединения ГК низкой молекулярной массы, менее 300 кДа, часто вызывают противоположный клеточный ответ по сравнению с ГК высокой и средней молекулярной массы. Так, исследования на животных моделях ОА показали, что ГК со средней молекулярной массой в целом более эффективна в отношении снижения показателей синовиального воспаления и восстановлении реологических свойств синовиальной жидкости (вискоиндукции), чем ГК с высокой (более 3 мДа) молекулярной массой [25, 26]. ГК с молекулярным весом до 2-2,5 мДа оказывает длительный и долгосрочный анальгетический эффект, выступая антагонистом брадикинина. А высокомолекулярные препараты ГК в большей степени выполняют функцию «протеза синовиальной жидкости», поскольку способность крупных более 3 мДа молекул связываться с рецепторами СD44 значительно снижена [27].


Место препарата «Флексотрон® Плюс» в семействе гиалуронатов.

«Флексотрон® Плюс» («СайВижн Байотек Инк.») является высокоочищенным искусственным гиалуронатом натрия с содержанием 20 мг/мл, объемом 3 мл и молекулярной массой 2-2,5 мДа, для введений с интервалом 1 раз в неделю. Препарат производится из японской субстанции методом бактериальной ферментации. Указанная дозировка продукта со средней молекулярной массой позволяет наиболее эффективно в сравнении с другими препаратами данного класса осуществлять длительный анальгетический эффект через механизм снижения уровня простагландина F2-альфа и брадикинина. Кроме этого, препарат обеспечивает эффективную вискоиндукцию и уменьшение выраженности синовита. Таким образом, особенностями «портрета» пациента, для которого препаратом выбора является «Флексотрон® Плюс», становятся любые из следующих: наличие ОА крупных суставов 2-3 стадии по Kellgren-Lawrence, посттравматические изменения, боль 40 мм ВАШ и более, снижение объема движений, состояние после ортопедических хирургических вмешательств. Большой объем и достаточно высокая концентрация действующего вещества обеспечивают адекватный лечебный ответ, в том числе при повышенных нагрузках на вовлеченные суставы. Введение препарата в большем объеме не удорожает в целом курс лечения, поскольку позволяет уменьшить кратность инъекций – 2 или 3 на курс. Комплексная терапия заключается во введении в лечебную схему препарата с меньшей молекулярной массой для достижения целей, более специфичных для низкомолекулярных гиалуронатов (0,5-1,5 мДа) - преимущественного подавления выделения PGЕ2 и быстрого купирования воспаления в суставе и периартикулярных тканях. Важным также является тот факт, что ГК, полученная в процессе биологической ферментации, характеризуется более высокими показателями безопасности по сравнению с продуктами ГК альтернативного происхождения [28].

Оценка эффективности гиалуронатов со средней молекулярной массой.


Эффективность применения ГК для лечения ОА I-III стадий многократно подтверждена в многоцентровых и одноцентровых исследованиях, в том числе посвященных сравнению терапевтического действия препаратов ГК с разной молекулярной массой. Бялик В.Е. и соавторы показали, что максимум обезболивающего эффекта после введения препаратов ГК наблюдается в большинстве случаев через 3 месяца после курса лечения, а отличный и хороший результат лечения больных с ОА II ст. дольше сохраняется при применении ГК со средней молекулярной массой (в районе 2 мДа) [29]. Хорошие результаты получены при анализе результатов лечения большой когорты пациентов (n=1022) с ОА ТБС препаратом ГК со средней молекулярной массой: у пациентов 70–80 лет интенсивность боли через 6 мес. после инъекции снижалась в среднем на 29,3%, через 66 мес. – на 34,6%, через 84 мес. – на 36,1%. У больных более молодого возраста улучшение развивалось быстрее, у пациентов старше 80 лет боль уменьшалась медленнее и в меньшей степени. Индекс Лекена за время наблюдения снизился в среднем на 46–49%. Подобные результаты получены и для группы больных с ОА КС [30]. В недавно опубликованной работе отечественных авторов, в фокусе которой были больные ОА пожилого возраста, имевшие коморбидную патологию, у всех пациентов через 2 сут после введения гиалуроната со средней молекулярной массой отмечалось уменьшение боли в среднем до 55,4±9,9 мм, а через 6 мес. – до 27,3±17,3 мм [31]. Обновленные рекомендации Международного Общества Исследования ОА (Osteoarthritis Research Society International - OARSI) указывают на то, что внутрисуставное введение препаратов ГК может иметь положительный эффект в отношении боли во время и после 12 недель лечения, а также имеет более благоприятный долгосрочный профиль безопасности, чем повторные введения глюкокортикоидов [28].

Заключение.


Использование препаратов гиалуроновой кислоты показано для терапии ОА, в частности, коленных суставов, в большинстве случаев. Использование высокоочищенного гиалуроната натрия с содержанием 20 мг/мл, объемом 3 мл и молекулярной массой 2-2,5 мДа особенно показано в тех клинических ситуациях, когда имеется потребность как в длительном анальгетическом воздействии и эффективной вискоиндукции, так и в снижении показателей синовиального воспаления.

Литература
 1.Лила АМ, Мазуров ВИ, Мартынов АИ и др. Резолюция консенсуса экспертов Российской Федерации по диагностике и лечению ОА 2022. Современная ревматология. 2022;16(6):106–116. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-6-106-116

2.Li Y, Xie W, Xiao W, Dou D. Progress in osteoarthritis research by the National Natural Science Foundation of China. Bone Res. 2022 May 24;10(1):41. doi: 10.1038/s41413-022-00207-y

3.James SL, Abate D, Abate KH, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018 Nov 10;392(10159):1789-858. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32279-7.

4.Галушко ЕА, Насонов ЕЛ. Распространенность ревматических заболеваний в России. Альманах клинической медицины. 2018;46(1):32-9. doi.org/10.18786/2072-0505-2018-46-1-32-39

5.Sharma L. Osteoarthritis of the Knee. N Engl J Med. 2021 Jan 7;384(1):51-9. doi: 10.1056/NEJMcp1903768.

6.Molnar V, Matisic V, Kodvanj I, et al. Cytokines and Chemokines Involved in Osteoarthritis Pathogenesis. Int J Mol Sci. 2021 Aug 26;22(17):9208. doi: 10.3390/ijms22179208.

7.Jenei-Lanzl Z, Meurer A, Zaucke F. Interleukin-1β signaling in osteoarthritis – chondrocytes in focus. Cell Signal. 2019 Jan; 53:212-23. doi: 10.1016/j.cellsig.2018.10.005.

8.Олюнин ЮА, Никишина НЮ. Остеоартрит: ключевые звенья патогенеза и современные средства патогенетической терапии. Современная ревматология. 2017;11(3):121-8

9.Ahmad N, Ansari MY, Haqqi TM. Role of iNOS in osteoarthritis: Pathological and therapeutic aspects. J Cell Physiol. 2020 Oct;235(10):6366-6376. doi: 10.1002/jcp.29607

10.Grässel S, Muschter D. Peripheral Nerve Fibers and Their Neurotransmitters in Osteoarthritis Pathology. Int J Mol Sci. 2017 Apr 28;18(5):931. doi: 10.3390/ijms18050931

11.Беляева ИБ, Мазуров ВИ, Трофимов ЕА. Анализ терапевтических преимуществ медленнодействующих симптоматических средств при остеоартрите: акцент на структурно-модифицирующее действие. Современная ревматология. 2021;15(6):117–123. DOI: 10.14412/1996-7012-2021-6-117-123

12.Сарвилина ИВ, Дыдыкина ИС, Лила АМ. Современные возможности фармакологической коррекции нейроиммунного поражения суставов у пациентов с остеоартритом коленного сустава в условиях long COVID. Современная ревматология. 2022;16(3):67–74. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-3-67-74

13.Лила АМ, Чучалин АГ, Торшин ИЮ, Громова ОА. Важные аспекты терапии ОА в период пандемии COVID-19. Современная ревматология. 2022;16(1):108–114. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-1-108-114

14.Chiu HW, Li LH, Hsieh CY, et al. Glucosamine inhibits IL-1 expression by preserving mitochondrial integrity and disrupting assembly of the NLRP3 inflammasome. Sci Rep. 2019 Apr 3;9(1):5603. doi: 10.1038/s41598-019-42130-z

15.Бялик ВЕ, Каратеев АЕ, Бялик ЕИ и соавт. Аваскулярный некроз эпифизов костей у пациентов, перенесших инфекцию SARS-CoV-2. Научно-практическая ревматология. 2022;60(6):535–545

16.Nicholas A. Chartrain, Kristin H. et al. 3D bioprinting for the repair of articular cartilage and osteochondral tissue. Bioprinting, Volume 28, 2022, e00239. doi.org/10.1016/j.bprint.2022.e00239

17.Garantziotis S, Savani RC. Hyaluronan biology: A complex balancing act of structure, function, location and context. Matrix Biol. 2019 May;78-79:1-10. doi: 10.1016/j.matbio.2019.02.002.

18.Каратеев А.Е. Гиалуроновая кислота при ревматической патологии околосуставных мягких тканей: краткий описательный обзор. Современная ревматология. 2022;16(5):88-93. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2022-5-88-93

19.Bruyere O, Honvo G, Veronese N, et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019 Dec; 49(3):337-50. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019. 04.008.

20.Shiroud Heidari B., Ruan R., Vahabli E. et al. Natural, synthetic and commercially-available biopolymers used to regenerate tendons and ligaments. Bioact. Mater. 19, 179–197. 10.1016/j.bioactmat.2022.04.003

21.Altman, R., Manjoo, A., Fierlinger, A. et al. The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskelet Disord 16, 321 (2015). https://doi.org/10.1186/s12891-015-0775-z

22.Dasa V, Lim S, Heeckt P. Real-World Evidence for Safety and Effectiveness of Repeated Courses of Hyaluronic Acid Injections on the Time to Knee Replacement Surgery. Am J Orthop (Belle Mead NJ). 2018 Jul;47(7). doi: 10.12788/ajo.2018.0058.

23.Altman R, Lim S, Steen RG, Dasa V. Hyaluronic Acid Injections Are Associated with Delay of Total Knee Replacement Surgery in Patients with Knee Osteoarthritis: Evidence from a Large U.S. Health Claims Database. PLoS One. 2015 Dec 22;10(12):e0145776. doi: 10.1371/journal.pone.0145776

24.Migliore A, Bella A, Bisignani M, et al.Total hip replacement rate in a cohort of patients affected by symptomatic hip osteoarthritis following intra-articular sodium hyaluronate (MW 1,500-2,000 kDa) ORTOBRIX study. Clin Rheumatol. 2012 Aug;31(8):1187-96. doi: 10.1007/s10067-012-1994-4

25.Ghosh P., Guidolin D. Potential mechanism of action of intra-articular hyaluronan therapy in osteoarthritis: are the effects molecular weight dependent? Semin Arthritis Rheum. 2002;32(1):10–37. DOI: 10.1053/sarh.2002.33720.

26.Gotoh S, Onaya J, Abe M, et al. Effects of the molecular weight of hyaluronic acid and its action mechanisms on experimental joint pain in rats. Ann Rheum Dis. 1993 Nov;52(11):817-22. doi: 10.1136/ard.52.11.817

27.Нестеренко В.А., Бялик Е.И., Макаров М.А. и соавт. Оценка эффективности внутрисуставного введения препарата гиалуроновой кислоты высокой степени очистки при остеоартрите коленного сустава в реальной клинической практике. Современная ревматология. 2021;15(5):57-61. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2021-5-57-61

28.Bannuru RR, Osani MC, Vaysbrot EE et al., OARSI guidelines for the non-surgical management of knee, hip, and polyarticular osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2019 Nov;27(11):1578-1589. doi: 10.1016/j.joca.2019.06.011

29.Бялик В.Е., Макаров М.А., Бялик Е.И. и соавт. Сравнение эффективности препаратов гиалуроновой кислоты с различной молекулярной массой и в сочетании с хондроитин сульфатом в зависимости от стадии ОА коленного сустава. Научно-практическая ревматология. 2020;58(5):560-569. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2020-560-569

30.Migliore A, Frediani B, Gigliucci G, et al. One-year follow-up showing effects of single intra-articular injection of hyaluronic acid (1,500-2,000 kDa) in symptomatic knee osteoarthritis. J Biol Regul Homeost Agents. 2018 Nov-Dec;32(6):1433-1441.

31.Олюнин ЮА, Щендригин ИН. Внутрисуставные инъекции в лечении ОА. Современная ревматология. 2022;16(1):97–102. DOI: 10.14412/1996-7012-2022-1-97-102
Версия для скачивания