Под воздействием воспалительных и иных повреждающих факторов происходит разрушение крупных молекул ГиК с образованием низкомолекулярной ГиК (НМГиК) с массой до 300 кДа [8]. В отличие от протективного эффекта ВМГиК, для НМГиК доказано усиление дифференцировки и активации макрофагов, усиление синтеза цито- и хемокинов, активация NFκB-опосредованной экспрессии генов эндоцитоза [9]. Взаимодействие НМГиК с Toll-подобными рецепторами (TLR), в первую очередь TLR2 и TLR4, на синовиальных фибробластах, макрофагах и других иммунных клетках индуцирует выработку активных форм кислорода, а также активирует высвобождение провоспалительных цитокинов, что способствует возникновению воспаления и повреждения тканей [9].
Как было описано выше, основным рецептором для ГиК на поверхности клеток является CD44. Их взаимодействие играет существенную роль в воспалительных процессах и накапливаются данные об участии ГиК и ее рецепторов в канцерогенезе. По-видимому, подвижность лейкоцитов (роллинг) опосредуется не только молекулами селектина, но и взаимодействием ГиК эндотелиоцитов с CD44 на поверхности Т-клеток. Также CD44 и ГиК участвуют в рекрутировании нейтрофилов и моноцитов/макрофагов [9,10]. Что касается непосредственно тканей суставов, в хондроцитах связывание ГиК и CD44 способствует выживанию клеток и предотвращает деградацию хряща [11]. На мышиной модели показано, что взаимодействие CD44 и ГиК участвует в поддержании гомеостаза суставов, и нарушение этого взаимодействия приводит к повышенной восприимчивости суставов к воспалению и повреждению. Кроме того, взаимодействие ГиК-CD44 стимулирует аутофагию в хондроцитах – процесс поддержания клеточного гомеостаза, который может замедлять возникновение и прогрессирование патологических состояний, таких как ОА [12].
Другим рецептором ГиК на поверхности клеток является CD168, или RHAMM (receptor for hyaluronic acid-mediated motility). Этот рецептор способен взаимодействовать с рядом других молекул, включая CD44, рецептором белковых тирозинкиназ (RTK), рецептором TGFβ и рецепторами некоторых факторов роста. Подобные взаимодействия участвуют в регуляции клеточной миграции и трансформации, необходимых при реализации воспалительных процессов. Кроме того, внутриклеточно RHAMM способен связываться с элементами цитоскелета и белками, регулирующими подвижность микротрубочек, что также находит отражение при регуляции воспаления [13]. Активация RHAMM необходима для CD44-опосредованной миграции клеток при воспалении и заживлении повреждений [9]. Нарушение взаимодействия между ГиК и RHAMM способствует прогрессированию ОА. Так, связывание ГиК с RHAMM может стимулировать миграцию синовиоцитов, что указывает на их роль в воспалении суставов и ремоделировании тканей. Более того, взаимодействие ГиК и RHAMM имеет важное значение в миграции фибробластов и образовании грануляционной ткани при заживлении ран и регенерации поврежденного сустава [14].
Другой важный аспект непрямого влияния ГиК на суставное воспаление – это регуляция процессов ангиогенеза с участием рецепторов CD44 и RHAMM. Причем направленность эффекта определяется концентрацией и молекулярной массой ГиК: высокие концентрация и молекулярная масса оказывают антиангиогенный эффект, тогда как НМГиК, напротив, усиливает формирование капиллярной сети [15]. Неоангиогенез способствует развитию хронического воспаления: новые кровеносные сосуды поддерживают воспалительную реакцию, обеспечивая транспорт провоспалительных клеток и цитокинов к поврежденным тканям [16].
Подобный широкий спектр клеточных и молекулярных эффектов ожидаемо делает ГиК перспективным средством для лечения заболеваний суставов. Большое число исследований посвящены изучению эффективности и безопасности применения ГиК, в т.ч. при ОА. Введение ГиК в сустав нашло отражение в клинических рекомендациях различных профессиональных сообществ по всему миру благодаря наличию качественной доказательной базы.
Наиболее обширный пул данных накоплен для применения ГиК при ОА коленного сустава. Так, в мета-анализе 2016 года (было включено 68 исследований) показано, что внутрисуставное введение ГиК способствует уменьшению выраженности боли в коленном суставе. Отмечено, что препараты ГиК с молекулярным весом ≥3000 кДа показали более благоприятные результаты в отношении эффективности и частоты возникновения побочных эффектов по сравнению с продуктами ГиК с молекулярным весом <3000 кДа. Авторы отмечают, что несмотря на значительное сходство препаратов ГиК с низкой и высокой молекулярными массами, их следует рассматривать как две отличные друг от друга группы средств с различными эффектами [17]. Эту точку зрения поддержали авторы другого мета-анализа, посвященного применению ВМГиК при ОА коленного сустава. Кроме того, эти авторы высказали предположение о том, что объединение данных по результатам исследований препаратов НМГиК и ВМГиК могло приводить к увеличению числа негативных исходов. Они предложили оценивать эффекты этих видов препаратов по отдельности. Проанализировав 14 исследований, включавших 2796 пациентов, авторы сделали заключение, что при внутрисуставном введении ВМГиК, в отличие от НМГиК, наблюдается клинически значимое снижение выраженности болевого синдрома [18]. Следует отметить, что при сравнении внутрисуставного введения ГиК и глюкокортикоидов при гонартрозе показало несколько меньшую эффективность ГиК при краткосрочной оценке, однако при сравнении исходов через 6 месяцев в группе ГиК отмечались значимо более благоприятные результаты в отношении интенсивности боли и показателя по индексу WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis) [19]. Эти данные согласуются с результатами мета-анализа, оценивавшего «терапевтическую траекторию» ГиК: авторы считают, что развитие терапевтического эффекта отмечается спустя 4 недели после внутрисуставного введения препарата, максимальная выраженность эффекта наблюдается на 8-й неделе после введения, а окончание терапевтического действия приходится на 24-ую неделю [20]. Длительное сохранение терапевтического эффекта, благоприятный профиль безопасности [19,21] позволяют рассматривать ГиК как более предпочтительное средство по сравнению с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и глюкокортикоидами.
Объем и качество накопленных данных о внутрисуставном применении ГиК при гонартрозе оказались таковы, что к 2021 году применение этого метода лечения было представлено в 20 различных клинических рекомендациях, в том числе в рекомендациях Международного общества по изучению остеоартрита (OARSI), Европейского общества по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO), Канадской артроскопической ассоциацией (AAC), Немецкого общества ортопедии и ортопедической хирургии (DGOOC), Американской академии семейных врачей (AAFP) и Министерства здравоохранения Российской Федерации. Однако, следует отметить, что Американская коллегия ревматологов (ACR), Королевская австралийская коллегия врачей общей практики (RACGP) и британский Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE), пока воздерживаются в отношении применения ГиК при ОА коленного сустава, объясняя это недостаточностью имеющихся доказательств [22].
Данные о применении ГиК при патологии других суставов более ограничены. В литературе представлены четыре мета-анализа, касающихся применения ГиК при ОА тазобедренного сустава, лишь два из которых (суммарно включавшие 19 исследований) поддерживают введение ГиК. Одна из этих работ включала только исследования с применением ВМГиК [23]. В другой работе проведено сравнение между препаратами ГиК различной молекулярной массы, и наилучшие результаты в отношении уменьшения выраженности болевого синдрома и улучшения показателя по индексу Лекена показали препараты ВМГиК [24]. В то же время, оставшиеся два мета-анализа (суммарно включавшие 13 исследований) указывают, что эффективность ГиК была сравнима с плацебо [25,26]. Препараты ВМГиК при ОА тазобедренного сустава обеспечивали облегчение боли и функциональное улучшение (по индексу Лекена), однако не показали результатов, позволивших бы выделить этот метод лечения как предпочтительный относительно других терапевтических методов [23]. Аналогичные результаты представлены в мета-анализе для ОА плечевого сустава [27]. При этом в анализе 8 работ, изучавших эффективность ГиК при темпоромандибулярном ОА в сравнении с глюкокортикоидами, напротив, показатель успешности лечения (равный доле пациентов, у которых отмечались ослабление боли и/или улучшение подвижности в височно-нижнечелюстном суставе, оцениваемое по ширине открывания рта) был выше в группе, где применялась ГиК [28]. Инъекции ГиК применялись у пациентов с поражением коленного сустава при ревматоидном артрите, при адгезивном капсулите плечевого сустава, при болезни Кашина – Бека [29-32].
Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день результаты использования ГиК для лечения патологии суставов оптимистичны, указывают на возможность включения инъекционных форм ГиК в клиническую практику в связи с наличием некоторых преимуществ перед другими. Следует отметить, что наибольшая доказательная база получена при ОА коленных суставов, в то время как при лечении ОА суставов другой локализации или пациентов с патологией суставов при других заболеваниях данных пока недостаточно.
Закономерным шагом является разработка и изучение различных терапевтических схем и комбинаций с использованием ГиК. Имеются мета-аналитические данные о том, что многократное внутрисуставное введение ГиК при ОА коленного сустава обеспечивает более выраженное уменьшение болевого синдрома, чем однократная инъекция. При анализе 30 исследований (5848 пациентов), сравнивавших эффективность ГиК с другими вмешательствами (в основном внутрисуставным введением физиологического раствора), было установлено, что наилучшие результаты в отношении облегчения боли демонстрировала схема с введением ГиК от двух до четырех раз [33].
Помимо различных вариаций схемы применения ГиК еще одной стратегией поиска наилучших терапевтических результатов является модификация самих препаратов, в первую очередь, с использованием технологий конъюгации и синтеза полимеров с перекрестными сшивками. Конъюгация представляет собой модификацию путем присоединения молекулы к цепи ГиК через ковалентную связь, в то время как перекрестная сшивка означает образование соединений, связывающих цепи нативной или конъюгированной ГиК через две или более ковалентных связи. Разработка такой модифицированной ГиК позволяет сочетать ее терапевтические эффекты с эффектами других препаратов, а также корректировать собственные характеристики препарата ГиК, от реологических до биологических [34].
Представлены положительные результаты исследований с применением конъюгированных препаратов ГиК с дексаметазоном [35] и метотрексатом [36]. Что касается перекрестно-сшитой ГиК, на основании имеющихся экспериментальных данных, полученных как на моделях ОА у животных [36], так и у пациентов с ОА [37,38], можно предположить, что ее применение обеспечивает более длительный терапевтический эффект. Так, в одной из работ максимальная выраженность снижения боли и улучшения функционального состояния отмечалась через 5 месяцев, а максимальная выраженность уменьшения скованности – через 8 месяцев после введения препарата [38]. В то время, как у «обычного» препарата линейной ГК исчезновение терапевтического эффекта наблюдалось на 24-й неделе после введения линейной ГиК [20], т.е. при применении перекрестно-сшитой ГиК значимое терапевтическое действие наблюдалось как минимум в 1,5 раза дольше, положительный эффект сохранялся через 9 месяцев после начала терапии, более поздних оценок в исследовании не проводилось [39].